免疫調節劑

常用的免疫調節劑有 免疫促進劑, 免疫抑製劑和免疫雙向調節劑三大類.

　　（1）免疫促進劑

1）胸腺製劑

如胸腺肽,胸腺素,是非特異性的免疫促進劑.胸腺製劑的有效成分主要為胸腺素α1,國外已採用基因工程方法製備.胸腺製劑能刺激T細胞釋放干擾素和白介素-2,激活CD3,CD4和NK細胞的活性.治療乙肝肝炎,目前主張大劑量:胸腺肽50-200毫克靜脈滴注,每天1次,療程3-6個月.胸腺肽屬於小分子多肽,應用過程中無明顯副作用,但應詢問有無過敏史,必要時作皮膚過敏試驗.近來,一種高純度的胸腺製劑即胸腺肽α1（商品名為日達仙）開始問世,用法:治療開始的最初4天,每天1.6毫克,皮下注射,以後則改為每周2次,療程3-6個月.

2）白介素-2

也是非特異性的免疫促進劑,具有促進淋巴細胞生長,提高吞噬細胞的活性,並刺激淋巴細胞分泌免疫干擾素（干擾素γ)等多種功能.由於慢性HBV感染者白介素-2活性顯著下降,細胞毒性T細胞的功能降低,不能有效地清除感染的肝細胞,故白介素-2可用於乙型肝炎的抗病毒治療.較大劑量的白介素-2（5000-10000單位/日）靜脈滴注的療效可能好於較小劑量（1000-2000單位/日）靜脈滴注.主要的副作用有發熱,惡性,肌肉酸痛,偶有皮疹.

3）特異性免疫核糖核酸及特異性轉移因子

是特異性免疫促進劑,具有傳遞特異性免疫信息到正常人作用,使後者產生抗體及細胞免疫,以達到治療乙型肝炎的目的.用法:特異性免疫核糖核酸:2-4毫克肌注,每周2-3次,3-6個月為1個療程.特異性免疫核糖核酸及特異性轉移因子無抗原性和種屬特異性,因而應用比較安全,除個別病例可發生蕁麻疹或頭暈,耳鳴等反應外,無嚴重的不良反應.

4）干擾素（IFN）

主要是干擾素γ,對細胞免疫,體液免疫和非特異免疫有調節作用,對體液免疫來說,高濃度時抑制抗制抗體的產生,低濃度時則相反；對於細胞免疫來說,抑制淋巴細胞由植物血凝素等物質所促進的增殖反應；對於非特異性免疫來說,能增強吞噬細胞的能力,增強NK細胞的殺傷活性,同時對免疫功能的自身穩定也有調節作用.

5）左旋咪唑

能增強淋巴細胞及巨噬細胞的功能,誘生干擾素,可用於病毒性肝炎的治療.主要不良反應有出皮疹,白細胞下降,感覺異常及胃腸道反應.近年研製出了塗布劑,避免了口服給葯出現的副作用,並經北京開放性多中心試驗證實其有抑制HBV複製的作用.每周外塗大腿內側皮膚2次,每次5毫升.

　　6）其他 多糖類如雲芝多糖,豬苓多糖,銀耳多糖,香菇多糖等,某些中藥如冬蟲夏草,黃芪,人蔘,党參,靈芝,刺五加等也具有非特異性的免疫促進作用.

（2）免疫抑製劑

　　1）腎上腺皮質激素 在臨床上常用的是糖皮質激素.它的主要作用有:

a）抑制免疫反應；

b）抗炎作用；

c）對肝臟代謝的影響:促進糖原的異生,使血糖升高,促進肝細胞中的多種RNA的合成.

d）抗毒素作用:但長期應用皮質激素能抑制免疫功能,影響病毒的清除,可導致病情的反覆或慢性化,還可導致腎上腺皮質萎縮,並發糖尿病,胃腸道出血,高血壓,細菌感染和真菌感染,故應嚴格掌握適應徵.臨床主要用於重型肝炎具有嚴重的中毒癥狀,膽紅素迅速上升,有遲髮型超敏反應及抗原抗體複合物存在,尚無肝性腦病及明確腹水的早期重型肝炎病人.採用短程大劑量琥珀醯氫化可的松400-800毫克/天,靜脈滴注,療程不超過1周,對頓挫急性重型肝炎病情,贏得搶救時機,有一定效果.對早期亞急性重型肝炎,可用中等劑量潑尼鬆口服,40-60毫克/天,10-14天後緩慢減量,療程長短應視病情而定,如能恰當使用,有可能使病情逆轉.

2）硫唑嘌呤 該葯是細胞代謝抑製劑,是嘌呤的對抗物,毒性較大,故在一般情況下不宜使用,必須嚴格掌握適應證.

3) 根據合成方法，免疫抑製劑大致可分為：(1)微生物酵解產物：環孢菌素CsA類、他克莫司Tacrolimus（FK506）、雷帕黴素Rapamycin(RPM)及其衍生物SDZ RAD、Mizoribine(MZ)等；(2)完全有機合成物：大部分來源於抗腫瘤物，主要有烷化劑和抗代謝葯二大類。包括激素類（腎上腺皮質激素、糖皮質激素）、硫唑嘌呤 (azathioprine，Aza)、氨甲蝶呤Leflunomide、breqinar(BQR)等；(3)半合成化合物：RS61443(mycophenolate mofetil，MMF)、SDZIMMl25、DeoxysPergualin(DSG，脫氧精瓜素)等；(4)生物製劑：antithymocyte globulin(ATG)、antilymphocyte globulin(ALG)等。

　　根據其發展狀況，免疫抑製劑大致可分為：　　第一代：以腎上腺皮質激素（包括腎上腺皮質激素和糖皮質激素等，藥品有強的松和甲基強的松龍Methyprednisolone、雷公藤多苷片、硫唑嘌呤、抗淋巴細胞球蛋白即抗淋巴細胞免疫球蛋白ALG）為代表，主要作用為溶解免疫活性細胞，阻斷細胞的分化，其特點為非特異性，為廣泛的免疫抑製劑，ALG對骨髓沒有抑制作用。主要副作用是可引起代謝紊亂、高血糖、高血脂、高血壓。目前總的傾向是儘可能減少其用量或停用，但移植界對此尚有爭論；　　第二代：以環孢素（環孢菌素、環孢菌素A、山地明、賽斯平、環孢多肽A、環孢靈（Cy-A、Cs-A）、新出地明（Neoral）和他克莫司為代表，為細胞因子合成抑製劑，主要作用是阻斷免疫活性細胞的白細胞介素 2（IL-2）的效應環節，干擾細胞活化，其以淋巴細胞為主而具有相對特異性。CsA和FK506已被FDA批准用於臨床，其餘藥物尚處於臨床試驗階段，它們主要的副作用是具有腎毒性；　　第三代：以單克隆抗體雷帕黴素（抗T淋巴細胞單克隆抗體）、霉酚酸脂（Mycophenolate Mofetil，MMF）為代表，其主要作用於抗原呈遞和分子間的相互作用，與第二代製劑有協同作用；　　第四代；以抗IL-2受體單克隆抗體、FTYZO等為代表，主要作用是針對改變Cytokine蚓，如抑制TH1、增強TH2。

　　根據其臨床應用情況，免疫抑製劑分類為：(1)預防性用藥：CsA、FK506、MMF、Aza、Prednisone；(2)治療/逆轉急性排斥反應(救治用藥)：MP(甲基強的松龍)、ALG或ATG、Murononab-CD3或CD4、MMF、FK506等。(3)誘導性用藥(因急性腎小管壞死而出現延遲腎功能、高危病人、二次移植、環孢素腎毒性病人)：ATG或ALG、OKT3或OKT4，Simulect或Zenapax等。

1、 環孢菌素　　七十年代後期瑞士的Ｂｏｒｅｌ發現了一種從黴菌酵解產物里提取的一種只含11個氨基酸的環形多肽，取名為環孢素（ＣsＡ），可以有效地特異性抑制淋巴細胞反應和增生。對T細胞，尤其是TH細胞有較好的選擇性抑制作用，而對其他的免疫細胞的抑制作用則相對較弱，因此在抗器官移植排斥中取得了很好的療效；也用於自身免疫病的治療，因此是一種具有很高臨床使用價值的免疫抑製劑。經１０年的臨床試驗應用研究證實其抗排斥反應作用較其他藥物強而且副作用小的多。故於八十年代末被批准正式註冊投入市場應用。ＣsＡ近２０年的臨床應用顯示了神奇的效果，使得除小腸移植外，肝、腎、心及心／肺、胰移植的病人／移植物一年存活率達７０－８５％，而在此之前僅３０－５０％。CsA相關性神經毒性癥狀的發生率大約為10-28%，是影響患者預後的一種較為重要的因素。輕度以頭痛、肢體震顫、感覺障礙等多見，中度以視力障礙為主。CsA相關神經毒性的重症表現發生率極低。

2、他克莫司(Tacrolimus，FK506)　　他克莫司（tacrolimus，FK506）是從土壤真菌中提取的一種大環內酯類抗生素，具有較強的免疫抑制特性，其藥物強度是環胞黴素A的10-100倍，預防各種器官移植所出現的排斥反應的效果優於環孢菌素。　　1984年，日本藤澤公司（Fujisawa）在日本大阪筑波地區分離出筑波鏈黴菌，通過醱酵、純化及分離出Tacrolimus成分。1989年，美國匹茲堡大學Starzl器官移植中心將普樂可復首次在臨床試用。1993年，在日本以普樂可復（Prograf）上市。1995年經FDA獲准後在多個國家正式使用。目前，普樂可復已廣泛的應用於肝臟、胰腺、腎臟、心臟、肺等實體器官的移植中。根據美國匹茲堡大學報告，在使用環孢素無效的援救療法中，肝移植患者應用FK506 有87％的成功率，而腎移植患者有74％成功率。1999年在中國上市以來，到目前為止，使用過該產品的移植患者累積已超過5000例人數，基本上每個移植中心和單位都應用普樂可復產品。2002年該品的全國醫院用藥金額為3.4億元，占整個免疫抑製劑的5.44%；2003年為5.4億元，占整個免疫抑製劑的8.17%。該品種在全國暢銷藥品徘名中名列第70位，居免疫抑製劑的第4位。但由於其價格昂貴，大多數患者經濟上無法承受，使其應用受限。值得關注的是，該類產品中由安徽金蟾葯業獨家生產的華蟾素。它是一種治乙肝、抗腫瘤純中藥製劑，現已在北京、上海、廣州等地大醫院得到普遍應用。　　全球使用普樂可復的移植患者例數逐年快速增加，97年03月 約 2.2 萬，　　98年12月 > 5.0 萬， 99年12月 > 6.8 萬2000年12月 > 9.3 萬，2001年12月 > 12.0萬。到2002年低，在美國和歐洲等許多國家中， 90%以上的肝臟移植患者服用普樂可復， 60%以上的腎臟移植患者服用普樂可復治療，90%以上的胰腎聯合移植患者服用普樂可復。到去年底，全球已超過15萬例移植患者在使用普樂可復產品。　　FK506其應用於臨床只有十餘年的歷史，時間較短。因此，有些方面（藥理和毒理）研究的不夠全面。FK506的主要副作用為腎毒性、神經毒性以及對循環系統、消化系統、呼吸系統和心血管系統功能的影響。他克莫司可誘發糖尿病（幾率約10％～30％），嚴重時可引起酮症酸中毒。FK506相關高血壓的發病率較CsA顯著降低。雷帕黴素 與FK506和CsA相比，雷帕黴素是一個與鈣調素沒有相互作用的新型免疫抑製劑，被認為對血壓沒有影響。　　大環內脂類免疫抑製劑（包括FK506和雷帕黴素等）不僅可內服，還可外用，主要是對一些皮膚病比如特應性皮炎、銀屑病、扁平苔蘚、接觸性皮炎和禿斑等均有一定療效。另外，《關節炎和風濕病》雜誌（Arthritis Rheum 2003;48：3328-3337）12月發表一項報告說，免疫抑製劑他克莫司以2或3mg/天的劑量單獨治療活動的類風濕性關節炎（RA）似乎安全、有效，但通常劑量更大改善更大。

3、雷帕黴素(納巴黴素，西羅莫司，Rapamycin，Rapamune，RAPA，RPM， Sirolimus) 　　雷帕黴素是1975年加拿大Ayerst試驗室Vezina等從太平洋Easler 島土壤樣品中分離的吸水鏈黴菌（Streptomyceshygroscopicus）所產生的一種親脂性三烯含氮大環內酯抗生素類免疫抑製藥，是一種用於固體狀器官移植排斥反應的免疫抑製劑。雷帕黴素結構與他克莫司相似，但作用機制不同。雷帕黴素與他克莫司之間的相互作用尚未經深入研究。　　1989年Morris等首次將其用於抗移植物排斥反應，發現對外周血單核細胞的有效抗增殖作用比環孢素（C17A）強50～500倍，腎毒性比環孢素和他克羅司都低。1999年應用於臨床。從目前臨床應用來看，RAPA有很好的抗排斥作用，且與環孢黴素A（CsA）和FK506等免疫抑製劑有良好的協同作用，是一種療效好，低毒，無腎毒性的新型免疫抑製劑。　　CsA和FK506與藥物源性的腎功能障礙有關，特別是在移植腎功能延遲恢復的過程中，治療上應盡量避免有腎毒性的藥物。至今為止，尚未發現RAPA有明顯的腎毒性。　　RAPA與CsA、FK506、MMF等聯合應用均有良好的協同作用，其益處在於①減少了治療方案中各種免疫抑製劑的用量，②減少了免疫抑製劑的副作用，③增強了免疫抑制的效果。　　RAPA有與FK506相似的副作用。在大量的臨床試驗中發現其副作用有劑量依賴性，並且為可逆的，治療劑量的RAPA尚未發現有明顯的腎毒性，無齒齦增生。主要毒副作用包括：頭痛，噁心，頭暈，鼻出血，關節疼痛。　　SDZ RAD是雷帕黴素的衍生物。SDZ RAD的第40位有一個羥乙基鏈，能增強該分子的極性，從而提高了口服的生物利用度，並且SDZ RAD可以與CsA同時給葯，因它的半衰期比西羅莫司短，Ⅲ期試驗將它與由CsA、激素和驍悉構成的標準方案進行比較，已取得一定進展。

4、霉酚酸酯(Mycophenolate Mofetil，MMF，RS-61443) 　　霉酚酸酯由青黴素屬真菌產生的具有抗代謝的霉酚酸半合成物,是由美國Syntex公司的Nelson合成的，商品名為驍悉(Cellcept)。此葯中的活性成分為霉酚酸(MPA)，霉酚酸酯是霉酚酸的2-乙基酯類衍生物，具有較強的免疫抑制作用。

5、咪唑立賓(mizoribine,MZ,bredinin,布累迪寧) 咪唑立賓是日本旭化成從土壤黴菌Eupenicil-liumbrefeldianum的培養濾液中獲得的咪唑類抗生素。作為免疫抑製劑，1991年12月起在日本臨床腎移植中應用。日本許多臨床移植中心已將咪唑立賓作為腎移植後的常規免疫抑製藥物。我國近年也將其作為腎移植抗排斥藥用於臨床。咪唑立賓與同類藥物硫唑嘌呤相比，肝毒性和骨髓抑制作用要小，它的主要不良反應是胃腸道反應、血液系統障礙和過敏癥狀，偶見骨髓功能抑制和急性腎功能衰竭。

　　（3）免疫雙身調節劑 有人認為:某些真菌（如食用菌）及多糖類有雙向免疫調節作用,既可用於免疫功能低下,也可用於免疫功能亢進的治療.