【熱點文章】鄭月宏：糖尿病下肢動脈病變的臨床診療

作者: 鄭月宏 劉端(北京協和醫院)

全世界的糖尿病(diabe-tesmellitus,DM)患者呈逐年上升趨勢[1]，我國糖尿病患者也越來越多，DM的一個重要併發症就是外周動脈病變(Peripheralarterialdisease,PAD)。PAD可表現為多種多樣，動脈粥樣硬化（Atherosclerosis,AS）是其最直接、最重要的原因和表現形式；PAD主要發生在下肢動脈，是全身AS的一部分，DM患者下肢AS發生率高、出現早，進展迅速，涉及範圍廣，可出現瀰漫性病變，是導致急慢性肢體缺血的主要原因[2]，往往可以造成間歇性跛行，靜息痛，下肢潰瘍甚至截肢等嚴重後果。近年PAD的發生率也在逐年上升，這主要歸因於居民普遍壽命延長、人口老齡化加速、DM發病率增加以及診療手段的提高[3]。

1.流行病學研究

1.1 PAD在人群中的患病情況以及與T2DM的關係

各國乃至我國各地區報道PAD的患病率差異較大，除因為各國人口飲食結構、老齡化程度不同外，還與診斷方法相關。據美國一項在1999年至2004年所做的國民健康與營養檢查的調查數據，人口中ABI≤0.90者為5.9％，其中，40歲以上者為5.8％，即680萬人[4]；排除這當中患有心血管疾病的患者，其發生率仍可達4.7％，相當於560萬糖尿病患者同時患有PAD[5]。根據Murabito等[6]1997年所做的Framingham心臟研究報道，癥狀性的PAD患者中，有20％的患者合併糖尿病。而根據Belch等[7]報道，通過檢查ABI，40歲以上的糖尿病患者下肢動脈疾病的發生率為20％。我國DM合併下肢血管病變尚無明確統計數據，目前糖尿病患者達9.7％，即我國目前已有1億多糖尿病患者[8]，按照上述比例，我國DM合併PAD的患者數目應該很高。這些只是癥狀性的PAD，如果將無癥狀PAD患者也予以計算，那麼DM合併PAD的患病率將會更高。一項統計德國6880例65歲以上人口的研究中，以ABI≤0.90作為PAD的診斷標準，發現DM合併PAD患者高達26.5％，而非糖尿病人群中這一患病率僅15.3％，差別具有統計學意義[9]。可見DM與PAD具有高度相關性。

1.2 PAD的發病因素研究

除檢查手段這一重要因素外，PAD發病率還與種族、性別、年齡有一定關係。與冠心病的發病因素相似，PAD的發病因素也包括高齡、吸煙、高鹽高脂飲食、高血壓、糖尿病等[10]。此外，PAD與心腦血管疾病密切相關。以下情況時，患者出現PAD的風險增加：患者年齡大於70歲；年齡雖在50-69歲之間，但患者有糖尿病史或吸煙；患者年齡在40-49歲，合併糖尿病，並且吸煙或合併其它引起動脈粥樣硬化的危險因素。相同年齡段不同種族中，黑人患病率最高，黃人最小[11]；但也有報道美籍亞裔在移民後第一代其患病率與原種族相當，而其第二代以後則患病率與當地類似，故Yang等[12]提出PAD的發生與飲食習慣相關性較大。由於高血壓、心臟病等慢性疾病在男性中更為常見，人們更相信PAD應該在男性更為普遍，而事實上，根據Poredos等[13]的報道，兩性之間的ABI減低率並未出現顯著差異；而Sigvant等[14]的報道則認為PAD在女性患者中更為常見。

2.PAD的主要分型

根據管腔狹窄的程度，遠端組織器官缺血表現依次有：間歇性跛行、靜息痛、潰瘍或壞疽。目前應用最為廣泛的分型方法是Rutherford分型和Fontaine分型，其分型按照動脈病變程度，隨著級別增高，患者癥狀加重[15]。通常PAD會循著分級和分類而逐漸加重，但如果出現血栓、動脈栓塞、重度脫水、高凝狀態等情況時，PAD可能突然加重而出現急性事件，如處理不及時將面臨截肢的風險。

3.DM患者PAD的診斷

3.1 踝肱指數（ankle-brachialin-dex,ABI）和平板車運動試驗（exercisetreadmilltesting,ETT）：ABI是指是仰卧休息5-10min後所測的足踝收縮壓（主要是脛後動脈收縮壓）和肱動脈收縮壓比值，反映下肢動脈狹窄和阻塞的程度，正常值為0.90-1.30。ABI已經被確立為診斷PAD的主要標準之一，也是目前在下肢動脈病變的重要篩查指標，無論是在用於評估臨床治療效果，還是用於流行病學研究，其應用價值均得到公認[16]。臨床上，檢測ABI可以提示患者下肢是否得救，患肢術後傷口是否能夠順利癒合，以及預測患者手術風險。之所以將ABI診斷PAD的閾值設為0.90，是因為在出現50％以上的下肢動脈狹窄時，其診斷的敏感性為95％，特異性為100％[17]。有學者提出將ABI與ETT相結合，在做ETT前後行ABI檢查，對比前後ABI變化，該法增加了ABI的靈敏度[18]。並且還有其它作用，比如：檢測出受試者運動極限，便於開出個體化運動處方；便於分別患者嚴重程度，也便於檢測患者治療後血管改善情況[18]。

3.2 影像學檢查：血管造影是目前認為術前最重要的檢查手段之一，也被認為是診斷血管狹窄的金標準[19]。但由於其是有創性檢查，可能會出現出血、感染和血管破裂等風險，而由於檢查中需要用到造影劑，相應的風險如造影劑過敏、腎臟毒性等也隨之而來。血管造影以及其衍生檢查數字剪影血管造影目前主要用於腔內治療之前病灶的確認以及治療的同時進行定位[20]。

近年發展出多種無創性影像學技術對周圍血管進行檢查，如血管彩超、多層螺旋CT血管造影(computedtomographyangiography,CTA)和核磁共振血管造影(magneticreso-nanceangiography,MRA)等均已經在臨床上得到廣泛應用。臨床實踐證明，以上檢查手段較之傳統血管造影，不論是精確度還是可行性方面具有明顯的優勢。血管彩超檢查快速、方便，且精確度較高，可重複檢查，應用廣泛，然而其局限性在於其準確性取決於操作者的技術水平，對於腹腔內血管的檢查受到腸氣的限制，同一部位出現多根血管狹窄時其精確度下降[21]。CTA和MRA雖然費用較貴，但可不受以上情況限制。Meta分析數據顯示，對於50％以上的血管狹窄，CTA診斷的敏感性和特異性分別是95％和96％；而MRA診斷這類血管狹窄的敏感性和特異性分別是94.7％和95.6％，與CTA相似[21,22]。然而，此二者亦有相應的局限性，CTA檢查中也需要用到造影劑，故而也面臨造影劑過敏、腎臟毒性的問題，尤其是在慢性腎功能不全患者，其腎毒性顯而易見[22]；而MRA，當患者體內放置金屬支架時，尤其當狹窄部位即位於支架血管內時，其應用受到限制，而且MRA造影劑中的釓元素也可導致慢性腎功能不全患者的腎臟纖維化[21]。以上影像學診斷均不能定量的診斷PAD病變發生後組織病變情況以及治療後外周血管生成情況，目前臨床上還沒有應用類似的診斷工具，Stacy等[23]已經在豬的肢體血管上得到證實，201TlSPECT/CT可以進行連續的、局部定量的檢查在下肢缺血後的血管生成情況以及剩餘組織的血供情況，他們認為該技術在檢測疾病和監測PAD療效方面能發揮一定作用。

4.DM患者PAD的治療PAD的治療目標有兩方面：控制或減輕患者癥狀，從而改善患者生活質量；控制合併症，防止患者發生心腦血管事件。

4.1 危險因素控制PAD的危險因素與冠心病相似，故其治療亦類似於冠心病。目前已知最有效的治療PAD的支持治療方法是有氧運動，有氧運動能有效改善間歇性跛行的步行距離，提高患者運動耐力。其中尤其值得推廣的是快步走，Cucato等[24]認為PAD患者應該每周進行快步走運動3次以上，每次堅持30-45min，並且至少堅持12周以上。一項回顧性研究中通過對比有氧運動與常規藥物治療、安慰劑治療的療效，有氧運動較其它兩組具有顯著優勢，其對步行能力的提高量達50％-200％，明顯的提高了無痛步行距離、最大步行距離和步行時間[25,26]。

戒煙是PAD患者的另一項重要治療措施。早在上世紀80年代，戒煙對於心血管疾病患者的益處已經得到公認。Jonason等[27]更是通過對343例具有血管性間歇性跛行癥狀的患者10年的隨訪證明了戒煙的迫切性。

4.2 合併症的治療

積極地控制其它相關危險因素如糖尿病、高血脂和高血壓對於控制PAD的進展非常重要。對於PAD患者，其控制血糖要求比較嚴格，目標是將糖化血紅蛋白控制在7％以內[28]。因為迄今為止尚未有關於降血糖治療對於PAD療效的對照研究。對血壓的控制目標是將血壓控制在140/90mmHg以下[28]，可優先選擇ACEI類藥物，因為此類藥物同時具有擴血管作用。然而，同樣沒有對照性的研究提示降血壓治療可以改善PAD的癥狀。對於PAD病人進行降血壓治療主要目的是將患者心腦血管疾病的死亡率。應用ACEI類藥物降壓的同時可以合用他汀類藥物降血脂治療。對於降脂治療，已有多項回顧性研究顯示，在下肢PAD患者中，降脂治療可以減緩疾病的進展，減輕癥狀，並提高步行時間和無痛步行距離[28,29]。

在PAD已成事實的情況下，除積極做到以上幾點之外，還應細心的進行足部護理[30,31]。PAD患者，尤其是T2DM患者，由於下肢缺血和末梢神經病變，足部對於冷熱刺激和疼痛刺激並不敏感，應防止足部受到傷害，避免產生難愈性的潰瘍[30]。

4.3 抗血小板治療

儘管臨床上應用抗血小板藥物治療PAD已經較為廣泛，但實際上尚無充足的證據證實抗血小板治療與下肢疼痛和間跛距離的改善有直接關係。抗血小板藥物一直用於治療心血管疾病，並對減少心梗、腦卒中、心猝死等有顯效，由於PAD與心血管疾病發病因素類似，所以應用小劑量阿司匹林治療PAD是得到認可的，目前推薦劑量為75-325mg/d[29]。對於阿司匹林在PAD病人中的應用，國際上尚存在一定爭議，有一項回顧性分析提示在具有間歇性跛行癥狀的患者中應用阿司匹林，其減少死亡率的效果與安慰劑差異無統計學意義[32]。如果阿司匹林應用存在禁忌，可選擇氯吡格雷，劑量為75mg/d。早在1996年Lancet雜誌就發表文章對氯吡格雷和阿司匹林進行對比，發現氯吡格雷比阿司匹林在預防腦卒中、心梗和PAD方面具有一定優勢，優勢較微弱但有統計學意義[33]。我國一項回顧性研究，就氯吡格雷和阿司匹林的成本效益進行了分析，結果提示，在我國，氯吡格雷儘管更貴，但因其在治療PAD和缺血性腦卒中方面具有優勢，患者更願意選擇氯吡格雷，而且氯吡格雷的成本效益較高[34]。另一種應用較廣的抗血小板藥物是西洛他唑，西洛他唑是一種磷酸二酯酶III的抑製劑，能阻止血小板聚集，同時具有擴血管和降血脂的作用[35]。關於西洛他唑治療PAD療效和安全性的研究較多，目前報道多認為西洛他唑能有效改善PAD患者間跛距離，延長間跛時間，但有學者擔心其安全性，認為長期應用可能整體上增加死亡率，但該說法尚缺乏有力證據[35]；西洛他唑服用後可能出現頭痛、頭暈、噁心、心悸等不良反應，這是因為西洛他唑的擴血管作用，臨床上均有方法克服[36]。

4.4 手術治療

如果經過以上康復治療和藥物治療後，患者PAD癥狀仍未明顯好轉，可選擇侵入性方法進行治療。侵入性治療主要是通過經皮血管腔內治療或手術治療，以達到重建血流的目的。其適應症有：①因間歇性跛行逐漸加重影響患者日常活動；②患者無心肺肝腎等的嚴重系統性疾病，不影響術後恢復；③患者肢體血供恢復的可能性較大，不影響術後傷口癒合且手術成功率較高。當患者出現肢體靜息痛、肢端潰瘍和壞疽時，應儘早實施干預措施，以搶救肢體[37]。早期對於PAD實行手術治療較多，原因是經皮腔內治療往往造成血管節段性狹窄和閉塞。隨著技術條件的進步，經皮腔內球囊成形術和支架植入術已經成為主流，對於減輕PAD癥狀，其療效肯定，安全可靠，很多難於手術的病變部位，通過經皮腔內治療已經能夠解決[38]。因此目前在治療PAD時，往往優先考慮實行經皮腔內治療，手術已經作為腔內治療失敗後的備選程序[38,39]。

5.結論

DM患者中PAD發病率愈來愈高，AS、DM、MI和腦卒中等各個疾病互相關聯，互相影響，在治療PAD時需要對該疾病及其相關疾病進行更深層的了解，同時需要建立和完善一套標準的診療方案[40]。由前文可知，DM患者PAD的預後較非DM的PAD患者更差，所以對於DM患者應該更加嚴密的監測，爭取對其發生PAD情況進行早期診斷、早期治療、早期干預。然而，對於DM合併PAD患者的診療研究，尚有許多數據空白亟待填補，其診療技術有待進一步的開發。