【專題筆談】嚴峻耐葯形勢下肺炎治療中的抗菌藥物聯合應用原則

文章來源：中華結核和呼吸雜誌, 2018,41(4) : 252-254

作者： 佘丹陽

正文

無論是在危重感染、難治性感染的經驗性治療中，還是在耐葯菌感染的目標治療中，聯合應用抗菌藥物是普遍採用的治療策略之一。??理論上，與單葯抗感染治療相比，聯合用藥可通過不同藥物間抗菌譜的互補獲得更廣的抗菌譜，通過不同藥物間的協同作用產生更強的抗菌活性，此外，聯合用藥還可能有助於減小抗感染治療過程中致病菌快速繼發耐葯的風險，但抗菌藥物聯合應用的不利影響也不容忽視，包括發生藥物相關不良反應的風險、治療費用及抗菌藥物使用總量的增加導致抗菌藥物選擇壓力增大等^[1]。??值得注意的是，從現有資料來看，大多數的臨床研究結果並未能證實聯合用藥在理論上的療效優勢，某些研究結果提示，只有特定的少數患者可從抗感染藥物的聯合治療中獲益^[1,2,3]。當前，細菌耐藥性不斷增強，各種超級耐葯細菌在全球範圍內快速蔓延，抗感染治療面臨著前所未有的嚴峻挑戰，從總量上控制抗菌藥物的使用、減小抗菌藥物選擇壓力是控制細菌耐藥性發展的總體策略，在此背景下，對聯合應用抗菌藥物採取更為審慎的態度是必要的，否則，難免會落入"道高一尺，魔高一丈"的惡性循環之中。??在實際工作中，對每例肺炎患者在確定是否聯合用藥前，均應從必要性、合理性和安全性等方面進行認真評估，以盡量減少不必要或不合理的聯合用藥。首先，確定是否需要聯合用藥時應遵循必要性原則。?在肺炎的經驗性治療中，是否需要聯合應用抗菌藥物應基於對病情嚴重程度的準確判斷以及對可能致病原及其耐藥性的合理推測。就病情嚴重程度而言，現有的臨床研究結果顯示，輕中症感染患者並不能從聯合治療中獲益，只有危重患者，尤其是合併膿毒性休克的患者，才有可能通過聯合用藥降低病死率，改善療效^[1,2,3]。因此，無論是社區獲得性肺炎，還是醫院獲得性肺炎，輕中症患者多數情況下並不需要聯合用藥，聯合用藥主要用於危重患者或存在多耐葯菌感染危險因素的患者^[3,4]。中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版)^[4]中建議，對罹患社區獲得性肺炎的輕中症患者，盡量採用單葯治療，如無銅綠假單胞菌感染危險因素，推薦的唯一聯合用藥方案是β－內醯胺類藥物聯用四環素類藥物或大環內酯類藥物，一般僅適用於需要覆蓋非典型致病原、但又顧慮較高的致病菌耐葯率而不宜單獨使用四環素類藥物或大環內酯類藥物的患者^[4]。此類患者也可選用呼吸喹諾酮類藥物，但原則上沒有必要像四環素類藥物或大環內酯類藥物一樣聯用β－內醯胺類抗生素^[4]，因為呼吸喹諾酮類藥物不僅可以覆蓋非典型致病原，對肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等社區獲得性肺炎常見致病菌也保持了很好的抗菌活性。??在醫院獲得性肺炎的經驗性治療中，聯合用藥僅限於有耐葯菌感染危險因素的患者和有較高死亡風險的危重患者，對於無多耐葯菌感染危險因素的非危重醫院獲得性肺炎患者，應優先選擇兼有抗假單胞菌活性和抗金黃色葡萄球菌活性的抗菌藥物單葯治療，而不必常規採取抗菌藥物聯合治療方案^[3]。需要特別指出的是，對於初始經驗性治療確實需要聯合用藥的患者，一旦病原學診斷明確且有符合葯代動力學/藥效學(PK/PD)要求的敏感藥物可供選擇時，應儘早調整為敏感藥物單葯治療，以縮短聯合用藥的時間。在肺炎致病原明確後進行的目標性抗感染治療中，聯合用藥主要用於單葯治療不能獲得滿意療效的感染患者，包括單一抗菌藥物不能覆蓋的2種及以上致病原的混合感染、無敏感藥物可選或可用的耐葯菌感染、單葯治療過程中容易出現繼發耐葯的致病菌感染以及經致病菌敏感的藥物單葯治療療效不佳的感染患者。情況較為複雜的是某些尚有敏感藥物可選的多葯耐葯菌或廣泛耐葯菌感染的治療。??糖肽類藥物或惡唑烷酮類抗菌藥物治療耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)肺炎時通常不需要聯用其他抗菌藥物^[3]，碳青黴烯類藥物治療產超廣譜β－內醯胺酶或AmpC酶腸桿菌科細菌感染時通常也沒有必要聯用其他抗菌藥物^[3,5]，但對於碳青黴烯耐葯腸桿菌科細菌、碳青黴烯耐葯不動桿菌、多葯耐葯銅綠假單胞菌等耐葯菌感染，在選擇多黏菌素或替加環素等敏感藥物治療時是否有必要聯用其他抗菌藥物，目前仍有較大爭議，相關的臨床研究結果也不一致^{[3,6,7,8,9,10]}。??國胸科學會(ATS)和感染性疾病協會(IDSA)建議，對於上述耐葯菌導致的非危重感染，如有敏感藥物可選，應選擇敏感藥物單葯治療[氨基糖苷類藥物除外，應避免將其單獨用於治療銅綠假單胞菌感染的醫院獲得性肺炎/呼吸機相關性肺炎(HAP/VAP)]^[3]，但考慮到多黏菌素和替加環素等單藥方案治療上述耐葯菌感染的成功率並未達到臨床期望的水平，雖然支持聯合用藥的高等級臨床證據比較缺乏，許多學者仍然傾向於對上述多葯耐葯菌感染採取包含敏感藥物的兩種藥物或多種藥物聯合治療策略^[5,11,12]。

?

其次，在選擇和制定聯合用藥方案時應遵循合理性和安全性原則，具體而言，就是一方面要通過合理選擇藥物、優化藥物劑量和給藥方案，最大限度實現聯合用藥的預期目標，同時又要儘可能避免或減小聯合用藥的潛在不利影響。??在實際臨床工作中，聯合用藥的預期目標主要有兩種，在經驗性治療中側重於通過聯合用藥擴大致病原的覆蓋面，在目標性治療中則側重於通過聯合用藥加強對特定致病原(通常為耐葯致病菌)的抗菌作用。

如果聯合用藥的預期目標是在經驗性治療中擴大致病原的覆蓋面，那麼在選擇和制定聯合用藥方案時就應重點關注不同種類抗菌藥物在抗菌譜方面的互補性。在社區獲得性肺炎的經驗性治療中，聯合用藥最重要的目的是實現對社區獲得性肺炎主要致病原的全面覆蓋，β－內醯胺類藥物與大環內酯類藥物聯用不僅可以實現這一目標，還沒有嚴重不良反應的疊加，因而是各國指南普遍推薦的聯合治療方案，但近年來我國肺炎支原體對大環內酯類藥物的高耐葯率可能會使這一經驗性聯合治療方案的可靠性受到一定影響；呼吸喹諾酮類藥物單葯即可覆蓋社區獲得性肺炎的各種常見致病原，聯用大環內酯類抗生素不僅不能實現抗菌譜的互補，還存在著Q－T間期延長、肝功能損害等不良反應，因此不符合合理性和安全性原則；呼吸喹諾酮類藥物多數情況下也不需要與β－內醯胺類藥物聯用，但對有基礎疾病或65歲以上的老年患者，聯合β－內醯胺類抗生素可增強對革蘭陰性桿菌的抗菌活性^[4]。

如果聯合用藥的預期目標是加強對特定耐葯致病菌的抗菌作用，那麼在選擇和制定聯合用藥方案時就應重點考慮抗菌藥物對目標緻病菌的體內外效應。按照傳統的抗菌藥物聯合應用原則，除了安全性方面的考慮外，在選擇和制定針對特定耐葯致病菌的聯合治療方案時應遵循以下原則：??(1)聯合用藥方案中至少應包含一種致病菌相對較為敏感的抗菌藥物，與其聯用的抗菌藥物也不應存在高水平耐葯；??(2)聯合應用的各種抗菌藥物在聯合葯敏試驗中有較好的協同作用，而不是拮抗作用；??(3)聯合應用的各種抗菌藥物在抗菌作用靶位和抗菌作用機制上應有所不同，以避免聯用時產生競爭性拮抗；??(4)聯合應用的各種抗菌藥物在人體內不會出現因代謝過程相互干擾導致藥物濃度明顯降低的情況。??近年來，隨著細菌耐藥性的不斷增強和耐葯機制的日益複雜化，制定聯合用藥方案時已不再局限於僅考慮抗菌藥物對致病菌的抗菌活性和作用機制，還需具體分析致病菌的耐葯機制及其與抗菌藥物之間的相互作用，如細菌產生β－內醯胺酶的具體類型、β－內醯胺類抗生素對β－內醯胺酶的穩定性和親和力等。??因此，一些新的抗菌藥物聯合方案已經突破了傳統聯合用藥原則的限制，如兩種具有抗假單胞菌活性的β－內醯胺類藥物聯合治療多葯耐葯銅綠假單胞菌感染，兩種碳青黴烯類藥物(厄他培南＋美洛培南或多尼培南)聯合治療多黏菌素耐葯的碳青黴烯耐葯腸桿菌科細菌(carbapenem－resistant enterobacteriaceae，CRE)感染等^[5,11,12,13]，當然，這些新的抗菌藥物聯合方案的適用對象往往也比傳統的聯合方案更為具體。?當前，致病菌日益增強的耐藥性和日益複雜的耐葯機制對抗菌藥物使用的精準性提出了越來越高的要求。就聯合用藥而言，這種對精準性的要求既體現在嚴格掌握聯合用藥的適用對象方面，也體現在設計制定聯合用藥方案的思路中，這一方面需要在實際工作中更加審慎地對待抗菌藥物的聯合用藥問題，同時也需要開展針對性更強、設計更為嚴謹的臨床研究來回答抗菌藥物聯合用藥中一些尚存爭議的關鍵問題。此外，臨床醫生還應該認識到，改善難治性感染、危重感染或耐葯菌感染的臨床療效，絕不是僅僅依靠增加一種或幾種抗菌藥物就能達到目的的，往往需要將抗菌藥物聯合用藥與根據PK/PD優化抗菌藥物的劑量和給藥方案、加強局部引流、改善機體免疫狀態等綜合措施結合起來才能提高成功率。

參考文獻（略）

尊敬的讀者：

若您新收到的紙質雜誌有破損等情況，請在微信中發送破損雜誌照片+您的個人信息後，撥打電話010-85158299，找宋老師調換。

推薦閱讀：