下肢動脈硬化閉塞症治療中載葯支架的應用現狀

06-29

作者：衛任郭偉

單位：中國人民解放軍總醫院（301醫院）

下肢動脈硬化閉塞症（Lower extremity atherosclerotic occlusive disease, LEASOD）已然成為影響人類健康的高發病之一。據估計，全球約有2億的人群罹患此病，而且該數字仍在逐年上升。該病最直接的風險在於導致下肢跛行、靜息痛，甚至截肢。相應的治療也主要圍繞如何重建病變段動脈的血流而展開。??

上世紀後半葉，腔內治療的興起為LEASOD的治療提供了新的微創有效的方法。近20年來，該技術迅猛發展，已成為重建下肢血運的首選方法。然而，腔內術後短期內血管再狹窄的問題也日益凸顯，如股腘動脈病變應用金屬裸支架（bare mental stent, BMS）1年的再狹窄率達32％－46％，而膝下動脈處的再狹窄率更高。??

導致支架遠期再狹窄的主要原因是動脈內膜增生。為此，支架被負載上能夠抑制內膜增生的藥物，製成載葯支架（drug eluting stent,DES）。常用的負載藥物有紫杉醇和莫司類藥物兩大類。前者能夠抑制細胞內微管的合成及DNA解聚蛋白酶的激活，後者則通過阻斷維持細胞周期的多條信號通路來發揮作用。二者孰優孰劣，目前尚未有實驗證實。??

對於髂動脈病變，應用BMS已可以獲得不錯的結果。因此臨床中DES更多地被用於處理股腘動脈及膝下動脈病變。本文即對DES在這兩處動脈的應用現狀分別闡述。??

1.DES治療股腘動脈病變

用於股腘動脈處的DES最初均為BMS直接負載藥物製成，且藥物濃度主要依據於冠脈DCB，之後逐漸有了支架的改進和藥物濃度以及載藥方式的調整。相關的臨床試驗也多為單臂設計，以檢驗支架的有效性和安全性。??

SIROCCO試驗率先檢驗了SMART DES（Co rdis）治療股淺動脈病變的療效。其所負載藥物為西羅莫司。該試驗入組長度≤20cm的股腘病變，並以SMART裸支架作對照。I期試驗隨訪6個月，結果顯示兩組的支架再狹窄率均為0。II期試驗擴大了病例數，並延長隨訪時間至2年，結果顯示DES在再狹窄率、靶病變血運重建（target leisure revascularization，TLR）率，以及踝肱指數、跛行距離改善方面均未有更好的表現。該試驗也暴露了前期DES設計的不足，如負載藥物濃度低、藥物釋放時間較短（不足7天），以及支架斷裂率高等問題。??

有鑒於此， Dynalink支架（Abbott公司）負載了高濃度依維莫司，且以乙烯醇作聚合媒介，藥物持續釋放可達3月之久。STRIDES試驗檢驗了這款支架的效果。該試驗為前瞻性單臂設計，入組100例股腘動脈病變患者，平均病變長度（9.0±4.3）cm。1年的隨訪結果顯示此款DES一期通暢率為（68±4.6）％。而相對於之前同款非載葯支架治療同類型病變1年（63±7）％的通暢率，其優勢並不突出。??

COOK公司則對金屬支架進行了改進，將Zilver PTX支架表面預刻了諸多溝槽，紫杉醇負載其中。相應的Zilver PTX隨機試驗入組了474例患者，平均病變段長度（6.5±4.0）cm。隨訪1年、5年的結果顯示DES組一期通暢率分別為83.1％、66.4％，均顯著高於（普通球囊±BMS）組。而且，在免於TLR率、臨床獲益率方面，前者亦優於後者。基於此款支架，Miki等人報道了支架規格對管腔預後的影響。其結果顯示，股淺動脈處DES選擇8mm直徑較6mm，在術後6個月的隨訪中有更大的管腔面積，由此指出DES支架宜選擇大直徑規格。??

作為新一代的DES，Eluvia DES（Boston Scientific）同樣負載了紫杉醇，所不同的是其添加了一種含氟乙烯類聚合物塗層，使紫杉醇可持續釋放超過9個月之久。同時，這款支架在設計上採取兩頭閉環、中部開環式設計，以兼顧股淺動脈對支架柔順性和徑向支撐力的要求。MAJESTIC試驗對其效果進行了驗證，入組57例患者，平均病變長度（70.8±28.1）mm。1年的隨訪結果顯示其一期通暢率可達96％，TLR率為4％，且無支架斷裂發生。這是迄今為止DES通暢率最高的報道。受此鼓舞，IMPERIAL試驗將通過全球多中心隨機對照設計，對比Eluvia和Zilver PTX 這兩款DES的效果。目前該試驗尚在入組階段。??

需指出的是，上述臨床試驗所選擇的病例均為TASCA/B級病變，而實際臨床中往往面臨的是更為複雜的病變。Lida等報道了Zilver PTX 在真實世界應用的結果。其觀察了831例股腘病變的病例，平均病變長度(17±10)cm，隨訪1年的結果顯示再狹窄率達37％，重大肢體不良事件（包括截肢及二次手術）發生率及支架內血栓發生率分別為22％和2％。由此可見DES對長段病變（TASC C/D）的效果也不容樂觀。??

可降解支架（bio reso rbable vascular scaffold,BVS）的出現又將掀開LEASOD治療新的革命。BVS在一定程度上避免了支架對管壁的持續性機械刺激，減少了管壁炎性反應及內膜增生效應。在這類支架上負載抗內膜增生藥物，理論上講會有更好的抗動脈狹窄效果。ESPRIT BVS（Abbott）即負載了依維莫司，並率先應用於外周血管。相應的ESPRITEⅠ試驗納入35例髂股動脈狹窄病例，平均病變長度（35.7±16.0）mm。其1年及2年的再狹窄率分別為12.1％、16.1％，二次干預率分別為8.8％和11.8％。該結果相對於Eluvia和Zilver PTX的DES並未有顯著提高。這可能與支架自身材料有一定關係。Werner等報道同材料的非載葯BVS1年的再狹窄率高達67.9％。因此，外周動脈領域載葯BVS時代的興起尚需支架材料的更迭或改進。??

2.DES在膝下動脈處應用

普通球囊或BMS在膝下動脈處仍面臨相當高的再狹窄率及截肢率，因此該段血管對遠期通暢性的追求更為迫切。膝下動脈的直徑與冠脈基本匹配，諸多冠脈DES即被直接用於膝下動脈。也得益於DES在冠脈領域的充分發展，用於膝下動脈的DES相關臨床試驗已不再過多關注產品有效性和安全性問題，而重在關注其相對於其他技術的優劣性問題。??

ACHILLES試驗對比了Cypher select DES(Co rdis)與普通球囊擴張（percutaneous transluminal angioplasty,PTA）治療膝下病變的效果。Cypher DES負載西羅莫司。該試驗以多中心隨機對照設計，納入200例Rutherfo rd3－5級的患者，平均病變長度為26.8mm。1年隨訪結果得出DES組再狹窄率明顯低於PTA組（24.4％ vs 41.9％,P??<>

PADI試驗則選擇負載紫杉醇的TAXUS DES（Boston Scientific），與PTA±BMS進行對比，得出不同的結果。該試驗入組140例患者，DES組平均病變長度（23.1±21.8）mm。6個月的隨訪結果顯示DES的通暢率高於（PTA±BMS）（48.0％vs 35.1％，P??<0.01），且截肢發生率更低（9.8％ vs="" 20.5％,p="">

DESTINY試驗對DES與BMS的效果進行了對比。其所用DES為攜載依維莫司的Xience V（Abbott）。DES組平均病變長度僅為（18.9±10.0）mm。12個月的隨訪結果顯示DES有更好的一期通暢率（85％ vs 54％,P =0.0001）及免於TLR率（91％ vs 66％,P=0.001）。YUKON－BTK試驗則納入更長範圍的病變（平均長度31mm），選用負載西羅莫司的YUKON(Translumina)DES與BMS做對比。3年的隨訪結果顯示DES有更高的保肢率及生存率。??

IDEAS試驗選擇了長段膝下病變，旨在對比DCB（drug coated ballon,DCB）與DES的療效。該研究DES組平均病變長度達（146±56.7）mm。6個月的隨訪結果顯示，DES組再狹窄率低於DCB組（28％ vs57.9％,P=0.0457），但在保肢率及患者生存率方面，兩組並無統計學差別。??

以上DES均為球擴式設計。Stentys公司的冠脈Stentys DES也被應用於膝下動脈，這是目前唯一一款用於膝下動脈的自膨式支架。PES－BTK－70試驗論證了其治療膝下病變的效果。該研究為單臂設計，平均病變長度17.2mm，1年DES通暢率為72.6％，79.1％免於TLR，保肢率98.5％[29]。??

3、結語

儘管在LEASOD的腔內治療中，「leaving nothing behind」已成為重要指導理念，但基於目前的技術現狀還很難做到落實。諸多的臨床試驗已經證實了DES在提高病變動脈遠期通暢性的優勢，但這些試驗都主要基於短段病變的結果，真實世界的LEASOD動脈病變往往複雜許多。DES恰可以作為理念與現實間的一段過渡「橋樑」，在不斷的迭代更新中造福患者。?

內容轉載自365醫學網

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