研究者發起的臨床研究的風險評估及倫理審查

來源：中國新葯雜誌2017年第26卷第22期

作者：江學維，曹江，梁蓓蓓，蔡芸，王瑾，王睿，白楠

單位：中國人民解放軍總醫院藥物臨床研究中心

[摘要] 研究者發起的臨床研究在監督管理的操作層面存在不足，目前大多數機構由倫理委員會進行審批、評估風險從而保護受試者。受試者在參加臨床研究時會受到來自身體生理傷害、心理精神危害、隱私侵犯與個人信息資料泄露以及經濟侵犯的風險，風險存在不大於最小風險、低風險、中度風險和高風險4 個等級。倫理委員會在審查時應基於風險進行評估，考慮研究內容和研究操作所帶來的風險，從研究人員資質、受試人群的選擇、前期研究基礎、干預因素及應急搶救預案等方面綜合評估。本文從超說明書用藥研究、特殊人群的臨床研究、醫療新技術臨床應用和不大於最小風險的臨床研究4 個方面淺析倫理委員會如何對研究者發起的臨床研究進行基於風險的倫理審查。

[關鍵詞] 研究者發起的臨床研究; 生物醫學研究; 風險評估; 倫理審查

國家「重大新葯創製」科技重大專項等國家政策鼓勵創新藥物的研究與發展，極大地提升了我國臨床研究水平。由研究者發起的臨床研究( investigator-initiated trail， IIT) 越來越受到重視，《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》( 衛計委11 號令，以下簡稱11 號令) 明確了「涉及人的生物研究」的定義和類型，並提出醫療機構對本單位的生物醫學研究負主體責任等。但不同於藥物臨床試驗與器械臨床試驗有具體的葯監部門進行監管，尤其是國家食品藥品監督管理總局( China Food and Drug Administration，CFDA) 開展數據核查以來，對註冊臨床試驗各方提出更高監管要求，目前IIT 研究還未得到足夠重視。11 號令雖規定「省級的衛生行政部門對本行政區域內的倫理委員會的倫理審查工作負有監督管理的責任」，實際上臨床科研課題的倫理審查監督工作並未真正貫徹執行，也可以說在監督、稽查的操作層面是一片空白［1］。在美國， IIT 區別於藥物臨床試驗( investigational new drug，IND) ，分為IND-IIT和Non-IND-IIT，前者按照註冊藥物臨床試驗申請，受食品藥品監督管理局( Food and Drug Administration，FDA) 監管; 後者無需向FDA 申報，但需要通過機構審查後進行，由研究開展單位自行管理，需要在Clinical Trials． gov 上註冊; 歐盟規定所有干預性試驗，無論是藥物註冊試驗還是IIT，都需向葯政管理部門申請，並在獲得批准後方可進行［2］。我國的情況與美國類似， IIT 主要由倫理委員會審批，但由於IIT的類型不盡相同，範圍覆蓋面廣，所包含的風險千差萬別，因此倫理委員會必須應識別、分析臨床研究帶來的風險，依據研究對受試者的風險大小進行分類，進行基於風險收益比的倫理審查，兼顧倫理和科學，使風險最小化，達到保護受試者的目的。

1.風險受益評估

1.1風險類型及等級 受試者從簽署參加臨床研究的知情同意書起，就暴露在各種風險中。IIT 研究的風險主要來自研究藥物的風險、研究操作帶來的風險、研究團隊資質及組成不適當、不良事件處置不當所引起的傷害等。受試者自身的風險來自於年齡、性別、基礎疾病、心理健康水平、社會壓力等。研究藥物是否足夠安全、前期研究基礎是否充足、隨訪的程序與頻率是否合理; 研究操作尤其是侵入性操作是否必要，是否涵蓋所有可能檢查出對受試者的傷害; 研究團隊組成是否合理，研究者是否有足夠的經驗，研究內容中若出現跨專業內容，是否有相關專科醫生; 不良事件的發生率如何，應急預案是否充分，處置是否得當，都將導致受試者是否會直接暴露在風險中。

按照密歇根大學於2007 年公布的受試者風險等級劃分表[3]，受試者風險一般包括身體生理傷害、心理精神危害、隱私侵犯與個人信息資料泄露以及福利或經濟侵犯，風險分為4 級，不大於最小風險、低風險、中度風險及高風險[4]，見表1。

1.2 受試者受益 受試者的受益分為個人受益和社會受益[5]。個人獲益為受試者可通過臨床研究使疾病治癒或好轉，或者對疾病有更深刻的認識，或者學習到醫學知識對家族預防此類疾病有幫助; 社會獲益是指研究者通過臨床研究得出某些規律性的經驗，對社會上其他患有同一病種的患者有所幫助。倫理委員會在評估風險/受益比時，應遵循以下原則: 當受試者有直接受益的前景時，與任何可得到的替代方法相比，研究預期受益至少是同樣有利的，風險相對於受試者預期受益而言是合理的; 沒有直接受益的前景時，受試者參與研究的風險相對於社會預期受益而言是合理的; 研究所獲得的知識是重要的。

1.3風險與受益的評估 風險與受益的評估是倫理審查的重要組成部分。Ｒid 等［6］提出風險評估七步驟，具體如下。

第一步: 確保和提升臨床研究的社會價值。需要明確該研究的最低社會價值，如無社會價值，則不應該將受試者暴露在風險之中，無論該風險有多低。然而，科學價值並不作為社會價值的充分條件，亦不依賴於研究的陽性結果。

第二步: 明確該研究的所有干預措施。除藥物干預外，需要明確研究中的其他操作，尤其是侵入性的操作，是否為必需項。只有在現有的數據下表明這些操作會降低風險提高受益的情況下，研究操作才顯得合理。

第三步: 評估並最小化研究給受試者帶來的風險。

風險包含2 個方面，一是對受試者帶來的傷害，二是對社會造成的負面影響。倫理委員會應從對機體、心理、經濟和社會影響各方面判斷研究的風險及其等級。從評估和減少風險角度，可從以下3 點考慮: ① 以往的經驗和前期研究基礎明確了研究的風險並確保了受試者的安全。② 有豐富經驗的團隊可減少干預所帶來不必要的傷害。③ 限制非必需的數據的收集。

藉助於Nyeland 等［7］提出的風險最小化四要素評估體系,patient descriptions，knowledge indicators，behavioural indicators 和outcome，可提出臨床研究中降低受試者風險的考慮因素，即對應受試人群的選擇、前期研究基礎、干預因素及可能的不良反應。

第四步: 評估並最大化研究給受試者帶來的受益。

評估風險的另一方式是判斷潛在的臨床獲益的可能性和大小。但識別臨床獲益的數據有時候很有限，這給倫理審查工作帶來一定難度。潛在的臨床益處必須從受試者的平均預期水平進行評估，並從長遠獲益角度分析。

第五步: 評估研究干預是否帶來凈風險( netrisk) 。

保障受試者的安全性的干預和證實研究的有效性之外的操作，可能會為受試者帶來新的風險，而有時這些風險是不必要的。另外，受試者人群的選擇也是重要的方面。入選/排除標準的不合適，會導致一些非目標人群暴露於風險之中。

第六步: 評估其他研究干預帶來的獲益是否能抵消凈風險。

當凈風險不可避免地產生時，需要明確這些風險是否在可接受範圍內，並且是否臨床獲益仍然大於風險。

第七步: 評估該項研究的社會價值是否能抵消凈風險。

當存在凈風險，而又無法通過潛在臨床益處證明從受試者研究中獲益時，需要從社會獲益中評估是否能抵消凈風險。倫理委員會應明確這些凈風險是否可控，是否會累積，累積的程度如何，累積後是否依然可接受，累積凈風險水平是否與從研究中獲得的知識成比例。

2.常見IIT 研究及風險評估

2.1超說明書用藥( off-label use) 的臨床研究 超說明書用藥是指給藥劑量、適應人群、適應證或給葯途徑等與藥品說明書不同的用法［8］。臨床上往往會出現超說明書用藥，有研究顯示，在晚期腫瘤患者身上，18% ～ 41%的癌症住院患者曾接受適應證外用藥，13% ～ 71% 的成人癌症患者曾接受至少1 次適應證外用藥［9］。

當研究者發起超說明書用藥的臨床研究時，倫理委員會應當審查該項目的臨床前研究資料是否充足，如2 種適應證之間的病理生理條件以及研究藥物的作用機制是否相吻合，在開展大樣本量研究之前是否有支持該研究的病例資料; 受試人群選擇是否合適，是否有可替代的明顯獲益的療法，新適應證是否存在治療的金標準，試驗藥物有效與否的不確定性，是否會耽誤患者治療的時機; 研究操作中是否有針對新適應證的安全性指標; 研究內容對新適應證患者是否有非預期不良事件，方案中是否包含對受試者發生的非預期不良事件的保護措施。應嚴格限制超說明書用藥的方法和流程，明確受試者發生損害時的賠償以及明確利益衝突［10］。此類研應有中期分析，以便及時統計得出該研究的有效性和安全性。往往很多超說明書用藥的臨床研究已經在臨床上應用了很長時間，研究者需要經過嚴謹的干預方案得到科學的結果，為臨床上應用提供理論依據。《已上市抗腫瘤藥物增加新適應證技術指導原則》[11]中提出，現有治療方法能提供獲益的狀況下，通常應進行隨機對照研究，並採用臨床終點如生存期等，單臂試驗或以替代指標來評價有效性的結果通常不能成為批准依據。

超說明書用藥可作為試驗性治療，《執業醫師法》規定醫師進行試驗性臨床醫療，應當經醫院批准並徵得患者本人或者其家屬同意。倫理委員會除了審查試驗的必要性外，在知情同意書中必須明確告知受試者超說明書用藥的情況，必要情況下，還需要突出顯示相關內容。知情同意的過程亦應充分強調，並給予受試者充分時間考慮。

超說明書用藥屬於高風險的一類研究。我國《藥品管理法》規定，未按說明書用藥的，以假藥論處。研究者承擔來自法律的風險，一旦受試者出現試驗相關的損傷，將可能面臨法律的制裁。

2.2針對特殊人群的臨床研究 本文中特殊人群是指生理或心理異於健康人的人群，例如患有某種家族性遺傳病或罕見病的患者，或者是精神分裂症患者。這類患者飽受疾病的困擾，在思維和行為上可能會出現異於常人的表現。

在審查針對特殊人群的臨床研究時，倫理委員會應考慮研究必要性，方案設計的科學嚴謹性，受試人群的選擇及其樣本量是否會過多暴露不必要的受試者於風險中。除了常規考慮的藥物、干預和不良反應外，應更多考慮該特殊人群的社會聲譽、經濟及隱私的泄露。

如調查某家族性痴呆伴卒中患者的遺傳譜，研究方案中技術部分可能非常詳盡周到，但對這類特殊的受試者並無特殊的考慮。研究人員經常或者一次性一個大團隊去造訪這家人，會引起鄰居的好奇心，從而對受試者的隱私或者心理造成一定傷害，有可能會影響隱形基因患者的社交或工作。研究對象家族有顯性基因患者和隱性基因患者，針對不同患者應有不同知情同意書。心理疾病患者在參與臨床研究時，應更關注患者心理變化，而這種變化需要更細緻的觀察。研究者在操作過程中應注意隱私及環境的私密性。

兒科臨床試驗少，缺少足夠的臨床研究證據，如果將成人劑量應用到兒童身上，由於兒童仍處於生長發育階段，生理構造和生化功能和成人的差異很大，嚴重可能造成兒科患者組織器官損害和生長發育遲滯等問題。我國將於2017 年10 月1 日實施《民法總則》，可簽署知情同意書的年齡由《民法通則》中的10 周歲降至8 周歲［12］。研究者應提供該藥物在成人和兒童身上的葯動學數據，推算成人/兒童劑量的依據應科學充分，兒童表達能力不夠強，如何及時發現兒童身上的不良反應並救治，如何針對兒童撰寫通俗易懂的知情同意書，如何保障兒童及未成年人的權益，都是倫理委員會應關注的要點。

2.3新技術應用臨床的研究 除藥物干預外，臨床上亦有一些新的科學與技術，包括儀器設備、技術方法與新的理念，如腦電刺激改善帕金森綜合征的癥狀。在藥物臨床試驗中，新技術在臨床應用相當於首次應用人體( first in human) 的研究，屬於高風險研究。研究者必須向倫理委員會提供充足的立題依據，以解釋該技術用於臨床的必要性。倫理委員會應當對其風險預案進行充分評估，臨床操作應由經驗豐富的高級職稱的專家主持或監督。倫理委員會可先批准小樣本量的預試驗，或要求研究者入組幾例後向倫理委員會提交安全性報告，才能進行下一步研究。

自國家放開第三類醫療技術後，幹細胞研究的審查壓力壓在倫理委員會的肩上。幹細胞臨床研究仍然屬於新技術範疇，其有效性及安全性未得到充分肯定。《人胚胎幹細胞研究倫理指導原則》[13]中提出，胚胎幹細胞的來源只能是: ① 體外受精時多餘的配子或囊胚。② 自然或自願選擇流產的胎兒細胞。③ 體細胞核移植技術所獲得的囊胚和單性分裂囊胚。④ 自願捐獻的生殖細胞。其他來源應不予批准。幹細胞從實驗室移植到人體前，應有嚴格的質控流程，不合格的嚴禁植入人體。植入人體類研究如發生不良事件，進展的過程非常迅速，預防比搶救更為重要。倫理委員會應對幹細胞的來源、試驗質量控制措施及質控的完整性、有效性、不良事件( adverse event，AE) 的預防及緊急處理措施、辨別商業化的項目。

2.4不大於最小風險的臨床研究 隊列研究、橫斷面研究、回顧性研究以及現況調查等觀察性研究，受試者所承擔的風險不大於常規醫療的風險，屬於不大於最小風險的研究。此類試驗受試者不暴露於操作風險中，不必承擔干預所帶來的不良事件，但受試者的隱私及資料的保密性有可能會泄露。倫理委員會在審查此類項目時，應重點關注數據保密措施及文章發表受試者數據的匿名化處理。

3.討論

臨床研究的方向日益繁榮，研究內容日益深化，倫理委員會應對依據研究對受試者的風險大小進行分類、或按照藥品上市許可和已有醫療實踐狀況進行風險分層管理，設置嚴格的審查體系，保證臨床研究的質量。在秘書受理項目，進行形式審查時，秘書應對研究方案進行預審，對研究藥物、研究人群及研究程序等進行把握，然後儘可能地分發給有相同專業背景、熟悉研究藥物或受試人群的委員進行審查，以便準確發現研究項目所存在的風險及倫理問題。委員在對項目進行基於風險的倫理審查時，對研究項目設置風險指標，如試驗安全性、受試者風險/受益比，AE、嚴重不良事件( serious adverse event，SAE) 及其處理預案，是否為弱勢群體等，分析風險，根據風險指標評估風險，預防和降低受試者相關風險。儘管倫理委員會對IIT 需進行風險識別評估，但不可置否的是研究者對臨床研究和保護受試者負直接責任者。研究者自身也需要從方案設計時識別高風險因素並進行排除，研究執行過程中嚴格遵循方案，防微杜漸。

本文從超說明書用藥研究、特殊人群的臨床研究、醫療新技術臨床應用和不大於最小風險的臨床研究4 個方面淺析倫理委員會如何對研究者發起的臨床研究進行風險識別和倫理審查，但IIT 研究遠不止這4 個方面的內容，且該4 個方面的研究內容也千差萬別，不可一概而論。倫理委員會和研究者的持續和高質量的培訓可以增加識別隱藏風險因素的概率，從而減少不必要傷害事件的發生。

參考文獻(略)