白癜風研究現狀：發病機制 & 治療靶點

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許愛娥 教授

許愛娥，主任醫師，博士研究生導師，享受國務院特殊津貼專家。衛生部國家臨床重點專科建設項目負責人，浙江省醫學重點學科和杭州市醫學重點學科——皮膚性病學學科帶頭人。

任中國中西醫結合皮膚性病學專業委員會副主任委員、中國皮膚科醫師協會執行常委、中華醫學會皮膚科分會治療學組顧問、浙江省醫師協會皮膚科分會副主任委員、浙江省中西醫結合皮膚性病學專業委員副主任委員、杭州市皮膚病學會主任委員。第十屆全國人大代表，杭州市第九、十屆人大代表。

先後被評為全國先進女職工、全國衛生系統先進工作者。先後獲中國中西醫貢獻獎、浙江省優秀醫師（兩次）、杭州市勞動模範、杭州市三八紅旗手、杭州市十大傑出女性，杭州市首屆傑出人才獎，杭州市衛生科技突出貢獻獎，杭州市首屆德技雙馨名醫師等稱號。

許愛娥教授承擔和完成了科研課題30餘項，包括國家自然科學基金5項，省部級7項；獲國家發明專利5項；以第一完成人獲中國中西醫結合科學技術一等獎1項（中醫藥治療白癜風的臨床和實驗研究，2008年）、浙江省科學技術一等獎1項（組織細胞移植治療白癜風的關鍵技術推廣應用和重要病理機制研究，2015年），浙江省政府科技進步獎二等獎1項（加味桃紅四物湯治療白癜風的療效觀察及機理研究，2005年）、三等獎3項，獲杭州市政府科技進步一等獎2項（白癜風移植治療的方法創新及機理探討，2011年；胎盤中提取黑素生成素治療白癜風的實驗與臨床研究，2002年）。發表中英文論文300餘篇，其中SCI收錄40餘篇。培養畢業博士、碩士研究生40餘人。

許愛娥主任醫師榮獲2008年度中國中西醫結合科學技術一等獎

許愛娥主任醫師獲科學技術獎

作為中國中西醫結合皮膚色素病學組組長，牽頭起草制定了「白癜風診斷與療效判定標準」、「黃褐斑診斷與療效判定標準」、「白癜風診療共識（2014版、2009版）」和「黃褐斑診療專家共識（已接受）」，得到國內同行認可，並作為參考標準。

白癜風病因複雜，發病機制不明確，治療相對困難，一直是皮膚科學研究的焦點。白癜風的發病機制涉及遺傳背景、氧化應激和免疫反應等各種因素的相互影響和配合。而且，隨著對白癜風發病機制的深入，一些在白癜風自身免疫中起重要作用的關鍵因子被發現，這些因子也成為白癜風藥物治療的新靶點。許愛娥教授就近年來白癜風在發病機制和治療靶點方面的研究進展進行詳細的介紹和分析。

白癜風是一種常見的皮膚色素脫失性疾病，臨床表現為局限性或泛發性的黑素缺失造成的皮膚白斑。白癜風在世界範圍的發病率為0.1% ~ 2% ［１］，且好發於青少年。目前研究認為，白癜風是一種自身免疫相關性疾病，但白癜風的發病受多重因素影響，包括患者自身的遺傳背景及環境等因素。

目前，白癜風的研究多傾向於自身免疫學說。白癜風患者常伴有自身免疫性甲狀腺疾病、系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、斑禿和銀屑病等其他自身免疫疾病。其中約30%的白癜風患者並發自身免疫性甲狀腺炎，而在普通人群中自身免疫性甲狀腺炎的發病率約10%［2-3］。van den Boorn等［4］證實在白癜風患者皮損區周圍皮膚中，存在顯著的淋巴細胞特別是黑素細胞特異性的毒性 CD8+ T淋巴細胞浸潤，初步確立了Th1型免疫反應在白癜風黑素細胞損傷中的重要作用。也有學者發現，與健康對照及穩定期患者相比，進展期白癜風患者外周血中的CD8+ T 細胞數量升高，CD4+/CD8+ T細胞比例顯著降低，另外，Treg細胞的數量也顯著降低［5］。Lin等［6］進一步證實，來自進展期白癜風患者的Treg細胞抑制CD8+CLA+ T細胞的能力下降。2012年，Kotobuki等［7］發現，多數白癜風患者皮膚同樣有Th17細胞浸潤。此外，白癜風患者外周血中Th17細胞數量增多，Th17細胞與Th1細胞的數量呈正相關，IL-17A、TGF-β1和IL-21等調控Th17增殖的細胞因子的水平也出現升高［8］。這些結果提示，Th17細胞與Th1細胞在白癜風發病過程中存在協同作用。

利用白癜風動物模型研究細胞免疫的關鍵因子表明，IFN-γ及其下游的細胞因子CXCL10在白癜風的發病及進展中起關鍵性的作用。通過阻斷IFN-γ或CXCL10可以有效抑制淋巴細胞的皮膚浸潤，延緩皮膚脫色，甚至誘導皮膚的複色［9-10］。誘導型HSP70（HSP70i）的功能為幫助新合成蛋白正確摺疊，降低應激狀態下的細胞凋亡。但分泌至胞外的HSP70i會作為佐劑激活樹突細胞，促進針對所結合肽段的免疫反應。Mosenson等通過比較氧化劑MBEH處理後的正常人及白癜風患者來源的黑素細胞發現，來自白癜風患者的黑素細胞用MBEH處理後分泌更多的HSP70i；與之相對應的是白癜風皮損區HSP70i表達異常升高［11］。反之，利用突變HSP70i阻斷其功能則顯著抑制白癜風小鼠模型中皮損周圍的T淋巴細胞浸潤並促進複色［１2］。

現有研究結果已經明確，適應性免疫反應導致的黑素細胞損傷或破壞。而同時先天免疫反應在白癜風發病中的作用也越來越受到重視［１3］。對白癜風患者的皮膚進行基因組分析發現，相對正常皮膚組織，白癜風患者皮膚中與先天免疫有關的基因表達升高，提示白癜風發病與先天免疫異常相關［１4］。Marie等［１5］報道NLRP1 和 IL-1β在皮損周圍的表達與白癜風進展情況具有顯著相關性。Bertolotti等［１6］發現，白癜風皮損周圍皮膚存在漿細胞樣樹突細胞（pDC）浸潤。pDC是主要的IFN-α分泌細胞類型，IFN-α通過誘導MxA蛋白的合成促進CXCL9表達和CXCR3+淋巴細胞的皮膚歸巢。這些研究提示，先天免疫是白癜風中黑素細胞特異性自身免疫的先導反應。

氧化應激是白癜風的發病機制之一。白癜風皮損處存在過氧化氫的顯著聚集，過氧化氫的產生與白癜風患者四氫蝶呤代謝異常相關。另外細胞內的抗氧化機制及線粒體功能異常也會導致細胞內活性氧水平升高。細胞內堆積的活性氧破壞DNA結構，過氧化脂類和蛋白質，導致細胞突變或死亡。同時氧化應激激活黑素細胞和角質形成細胞中的miR-25合成， miR-25 抑制黑素細胞MITF表達，促進H2O2對黑素細胞的殺傷。白癜風患者血清和皮損中已證實miR-25 的含量升高［１7］。

除直接殺傷細胞外，氧化應激也與自身免疫反應的產生有密切聯繫。活性氧可造成酪氨酸酶構象的改變。白癜風患者血清中的IgG能與氧化態酪氨酸酶（ROS-tyrosinase）強烈結合。同時，患者血清中的抗ROS-tyrosinase-IgG水平與病情、年齡和病程均密切相關。提示氧化態酪氨酸酶可能是白癜風的重要自身抗原［１8］。Laddha等［１9］提出，白癜風患者的抗黑素細胞抗體水平和脂質過氧化反應水平顯著高於對照人群，認為氧化應激可能是白癜風的誘發因素，而氧化應激反應與自身免疫反應共同作用促使病情的進一步發展。

白癜風有明顯的家族聚集現象。Wang 等對全國6個城市17 345人的調查發現，白癜風發病率為0.56%，其中9.8%的患者有家族史［20］。白癜風是一種典型的多基因相關性疾病，全基因組關聯研究（GWAS）是目前複雜疾病最重要的基因研究手段。利用GWAS分析研究在白種人中共發現30個白癜風易感位點［21］。Quan等［22］和Tang等［23］發現中國人群中存在位於染色體區3q28，6p22.1，6q27， 10q22.1，11q23.3，10p15.1，10q25.3，12q13.2，22q12.1和22q12.3共10個白癜風易感位點。其中的7個位點與白種人的結果重疊。而位於SLC29A3和CDH23基因之間的 10q22.1位點，位於DDX6和CXCR5基因之間的11q23.3位點，以及位於CASP7基因內的10q25.3位點為中國人獨有，提示白癜風發病的基因背景可能存在人種特異性差異。在GWAS發現的白癜風易感基因中，多數為免疫相關基因，如CD80、CTLA4、 HLA-A和FOXP3 等適應性免疫相關基因；以及IFIH1和TICAM1等先天免疫相關基因。2013年，Huang 等［24］報道，miR-196a-2的一個功能性SNP rs11614913與白癜風發病相關， rs11614913 C等位基因顯著降低黑素細胞中TYRP1基因的表達，降低細胞內的活性氧水平，有助於保護人黑素細胞免受氧化應激的損傷。白癜風發病的遺傳學研究表明，首先具有易感基因的人群在體內外多種因素誘導下產生氧化應激或先天免疫反應，進而誘髮針對黑素細胞的適應性免疫反應，最終由氧化應激等協同適應性免疫反應導致黑素細胞的破壞和皮膚脫色。

隨著對白癜風發病機制的深入了解，一些在白癜風自身免疫中起重要作用的關鍵因子被發現。這些因子也成為白癜風藥物治療的新靶點。例如，腫瘤壞死因子（TNF）α被認為參與了白癜風的脫色。有研究表明，在進展期白癜風患者體內阻斷TNF-α能有效抑制病情發展。其作用方式可能是消除毒性T淋巴細胞對黑素細胞的破壞。但應用抗TNF-α治療特別是使用阿達木單抗（adalimumab）或英夫利西單抗（infliximab）治療其他自身免疫性疾病時有可能會在這些患者身上誘發白癜風［25-26］。因此對應用TNF-α治療白癜風的機制和適用對象等都需做深入的研究。最近的研究顯示，Th17細胞以及分泌的IL-17在多個方面參與白癜風的發病,白癜風血液中Th17細胞增多，血清及白癜風皮損區IL-17增高 ，IL-17可使黑素細胞的MITF和黑色素降低，並使抗凋亡的Bcl-2受抑制［27］。在銀屑病中已經證實NB-UVB光療可以同時下調局部皮損及外周循環中IL-17的表達，從而改善銀屑病局部皮損。應用NB-UVB治療白癜風也取得良好的臨床效果，其效應環節除了認為對抗氧化應激外，也與降低白癜風患者體內的Th17 細胞數量及下調IL-17的表達有關。因此Th17細胞和IL-17 有可能成為白癜風治療的靶點。JAK是淋巴細胞信號傳遞過程中的一類重要分子。JAK2在IFN-γ的信號提呈中起重要作用［28］。而IFN-γ是誘導淋巴細胞皮膚歸巢及皮膚脫色的關鍵細胞因子。我們的工作證實，抑制JAK2活性能有效降低IFN-γ誘導的黑素細胞中ICAM1，CXCL10等分子的表達，抑制淋巴細胞黏附於黑素細胞［29］。最近有應用JAK抑製劑托法替尼（Tofacitinib）或Ruxolitianib成功治療白癜風並促進複色的報告［30-31］，提示JAK抑製劑有可能是治療白癜風的新途徑之一。但因臨床報道治療白癜風均只有一例，其效果及安全性尚待進一步研究。

綜上所述

白癜風的發病機制涉及遺傳背景、氧化應激和免疫反應等各種因素的相互影響和配合。在今後的研究工作中，明確自身免疫的誘發因素及自身抗原的產生條件可能是發現促進黑素細胞破壞的關鍵因子，並以此可開發出相應的治療。

參 考 文 獻（略）