神經綜述：神經結節病的診治進展

結節病（SA）是一種病因不明的多系統肉芽腫性疾病，可能是基因易感人群暴露於不明抗原的一種過度的肉芽腫性反應結果。1877年英國醫生Hutchinson首次報道了1例皮膚結節病，後來的研究發現，它可累及全身各個系統，以肺部和胸內淋巴系統最為常見，神經系統受累較少見，不到5％的結節病患者侵犯神經系統，出現神經系統損害的表現，稱為神經系統結節病（neurosarcoidosis，NS）。在1％的情況下，它只侵犯神經系統，稱為孤立性神經結節病。近年來其發病率呈增高趨勢，但關於該病的研究只有少量的報道，該病常無特徵性癥狀及體征，臨床表現多樣，臨床極易誤診。本研究通過對NS的研究進展予以綜述，以提高臨床醫師對該病的認識。

流行病學

結節病是一種全球性疾病，所有種族、年齡、性別均可發病。70％的患者發病年齡在25歲-45歲。在歐洲和日本，年齡超過50歲的女性是結節病的第二發病高峰。年齡小於15歲或大於70歲極少發病。大多數研究表明婦女的患病率稍高一些，且發病率呈增高趨勢。NS平均發病年齡介於33-41歲之間，較其他類型結節病遲發。約50％的患者合併全身性疾病，30％-70％出現神經系統癥狀。所有系統的結節病因為肺部、心臟或神經系統受累導致的死亡率為1％-5％。

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臨床表現

NS的神經系統任何部分均可受累，臨床表現多樣，顱神經、下丘腦和垂體是最常受累部位。臨床表現主要取決於肉芽腫的位置和大小。

2.1 顱神經病變 顱神經病變是其最常見的臨床表現。任何顱神經均可能受到影響，多發性顱神經麻痹較常見。約50％-75％的成人NS患者中出現顱神經病變，可能與結節性肉芽腫易侵犯基底部軟腦膜，導致基底腦膜炎有關。常見的非特異性癥狀包括頭痛、共濟失調、疲勞、噁心、嘔吐、認知功能障礙、抑鬱、震顫等。最常受累的第7對顱神經，可出現單側或雙側面神經病變，表現為面神經麻痹或舌前三分之二味覺減弱或喪失。Heerfordt』s綜合征是一種顱神經病變（主要是面神經），以葡萄膜炎、腮腺腫大、發熱三聯征為主要特徵，該綜合征高度提示結節病。約38％的患者可累及視神經，常發生在育齡女性，出現視神經炎、視乳頭水腫、視野缺損與盲點擴大、視力下降等。與視神經相比，顱神經支配的眼外肌（3，4，6）的影響較小。第8對顱神經受累可導致聽覺或前庭功能障礙，但它可能是無癥狀的，僅腦幹聽覺誘發電位檢測到異常。

2.2 無菌性腦膜炎 高達40％的患者可出現急性或慢性腦膜炎。可表現為發熱、頭痛、頸強直，有時表現為精神狀態改變及多發性神經病。基底膜受影響是可出現顱神經病變。腦脊液檢查可出現特徵性改變。慢性腦膜炎較常見，需要長期治療，而急性腦膜炎對糖皮質激素反應良好。

2.3 下丘腦、垂體功能障礙 下丘腦和垂體功能障礙比較常見的，通常是由於室管膜下肉芽腫性浸潤在第三腦室。隨著性腺機能減退，尿崩症、高泌乳素血症、自主神經功能障礙是最常見的內分泌表現。

2.4 顱內佔位、腦積水 以顱內佔位的形式發病者較少，可單發或多發，鄰近腦實質或腦實質的肉芽腫可表現類似於膠質瘤、腦膜瘤。橋小腦角肉芽腫與神經鞘瘤表現相似。顱內佔位可能是無癥狀的，但可以阻礙腦室系統，導致腦積水，也可引起癲癇發作。

2.5 癲癇發作 7％-22％的NS患者中可出現癲癇發作，可表現為全面性或局灶性發作。其病因包括腦膜浸潤與皮質刺激，實質性腫塊，下丘腦功能障礙相關的代謝紊亂，還可能與肉芽腫性小血管炎相關。腦電圖有助於診斷。出現癲癇發作，通常需抗驚厥葯控制。

2.6 脊髓損害 在最近的一項研究中，約14％的NS患者中出現脊髓損害。多呈亞急性或慢性病程，中樞神經系統結節病臨床表現通常出現在診斷後2年，與腦結節病不同，脊髓結節病臨床表現出現更晚，發病年齡更大，可引起蛛網膜炎、馬尾神經功能障礙、硬膜內和硬膜外病變、髓內和髓外病變。臨床表現包括腰痛、腿痛、無力、感覺減退或缺失、截癱、大小便障礙等。脊髓MRI對脊髓損害的診斷具有較高價值。

2.7 周圍神經病 NS患者中約4％-20％發生周圍神經病變，臨床呈急性、亞急性或反覆發作性，可發生於結節病的各個階段。可表現為單神經炎、多發性神經根病變、Guillain-Barre綜合征、對稱性多發性神經病等。尺神經和腓神經是最常受影響，AIDP和多發性單神經病變常合併顱神經病變。臨床表現為感覺異常、受影響肌肉無力或腱反射消失、神經痛。此外，患者可能會出現對稱性感覺運動神經病變。

2.8 肌病 結節性肌病通常是無癥狀的，常在屍檢中發現及確診，有癥狀的肌病患者小於1％，通常伴有其他系統的結節病。可表現對稱近端四肢無力、肌肉疼痛和僵硬，偶爾可捫及結節。肌肉活檢可明確診斷。血清肌酸激酶有時升高。

輔助檢查

3.1 實驗室檢查 ACE以往被認為與血壓的調控有關，經研究證實，它是第一個被公認為活動性結節病的生化標誌物。血清ACE升高可見於結節病，連續的血清ACE水平被作為結節病疾病進展的標誌，少部分患者還可出現高鈣血症、血沉增快。當軟腦膜受累時，腦脊液會出現如下改變：40％-70％白細胞增多，以淋巴細胞升高為主；40％-73％蛋白升高；10％-20％出現低糖；53％出現寡克隆區帶和IgG指數增高；24％-55％腦脊液血管緊張素轉換酶（ACE）升高。但也有1/3的患者腦脊液檢查可無特徵性改變。腦脊液ACE識別NS的特異性高（94％-95％），但不敏感（24％-55％）。類似於血清ACE，腦脊液ACE水平正常不能排除結節病的診斷，然而，腦脊液ACE升高提示應進一步評估NS的可能性。

3.2 影像學 Sharma基於過去30年37例NS的分析，其中有29例顯示胸腔內異常，故胸部X線可作為常規篩查手段。此外，還可行腹部彩超、心臟彩超等檢查排外多系統結節病。CT掃描可顯示腦積水、顱內鈣化，增強CT可顯示腫瘤樣病變鄰近白質水腫或佔位效應，但對於許多中樞性NS的CT表現不如MRI敏感。MRI是NS首選的影像學診斷技術。軟腦膜受累時T1WI表現為瀰漫性或結節性軟腦膜增厚和強化。腦實質病變T2WI可表現為多個小的、無強化的腦室周圍白質或皮質下白質高信號，這種影像學改變也可在多發性硬化（MS）中觀察到。不同於MS，NS側腦室周圍白質病變，通常不會出現Dawson手指征。MRI還能很好的顯示顱神經受累，在增強T1WI可表現為單向或雙側顱神經增粗或強化。垂體、下丘腦和硬腦膜受累也有類似影像學表現。NS脊髓病變的影像學特點根據受累部位不同而改變。椎管內病變表現為在T2WI高信號，T1WI低信號。椎管外病變，特別是軟脊膜受累，通常表現為線性或小病灶強化。

3.3 神經電生理檢查 肌電圖（EMG）和神經傳導研究（NCS）可以提示大纖維神經病變和肌病，當周圍神經受損，NCS可以提示感覺或運動神經傳導異常，表現為無/小電位和速度降低。經過適當的激素和/或免疫抑制治療EMG和NCS可以改善。視覺誘發電位、腦幹誘發電位和瞬目反射有助於顱神經病變的檢測，35％患者腦幹聽覺異常，43％患者視覺誘發電位異常，而體感誘發電位很少檢測到異常。腦電圖可以檢測由NS引起的急性腦膜腦炎早期階段和癲癇樣放電。

3.4 組織學病變 部位的組織學活檢是診斷結節病的金標準。結節病的特徵性病變是非乾酪樣上皮樣細胞肉芽腫。上皮樣細胞肉芽腫是由高度活化的單核吞噬細胞（上皮樣細胞和巨核細胞）和淋巴細胞組成。巨噬細胞的胞漿中可見包涵體，包含星形小體和紹曼小體。肉芽腫的組織形態學表現無特性，可見於分支杆菌和真菌感染，或為異物或外傷的組織反應，亦可見於第三期梅毒、淋巴瘤等，應行鑒別。但在器官中見到同樣的組織病變，結合臨床資料，可診斷本病。

診斷標準

由於NS發病率低，缺乏對其病因的認識，臨床診斷標準難以構建。然而，Zajicek JP等和Hoitsma E等先後提出NS的診斷標準，並對診斷進行分類，包括明確診斷、很可能診斷、可能診斷。可採用以下標準：（1）NS的臨床表現；（2）排除其他可能的原因；（3）神經系統組織活檢；（4）中樞神經系統炎症的實驗室檢查：腦脊液蛋白、細胞升高，存在寡克隆區帶，MRI提示結節性病灶，胸部影像學檢查異常，血清血管緊張素轉換酶水平升高；（5）系統性結節病的證據。由於神經活檢困難，只有在少數情況下可診斷明確，具備以上（1）、（2）、（3）可確診NS；（1）、（2）、（4）、（5）診斷為很可能NS；僅具備（1）、（2）兩項，不具備（3）、（4）、（5）項診斷為可能NS。

治療

目前尚無治癒結節病的方法，治療僅僅是改變肉芽腫過程及其臨床預後。NS的治療主要是基於臨床經驗，缺乏大型的前瞻性多中心研究。當前的治療手段包括藥物治療、放射治療和手術治療，以藥物治療為主要手段。

5.1 藥物治療 糖皮質激素仍然是結節病的一線治療藥物。糖皮質激素治療NS確切機制尚不清楚，但可能是由於已知的抗炎和免疫調節作用。這些作用包括干擾白細胞和成纖維細胞，抑制白細胞進入炎症部位，抑制多種體液因子如參與肉芽腫形成中的細胞因子釋放。尤其是，糖皮質激素能拮抗巨噬細胞的分化和抑制其功能。他們阻斷細胞因子如IL-1、IL-6和腫瘤壞死因子的釋放。糖皮質激素還可以通過與T細胞受體結合進而抑制T細胞活性。一般情況下，起始劑量通常是40mg/d，由於NS的激素劑量通常高於其他部位的結節病，故NS推薦1mg/（kg·d）的起始劑量。在嚴重的情況下，推薦使用靜脈點滴甲基強的松龍1000mg/d維持使用3d，以達到高負荷的起始劑量，然後減量至1mg/（kg·d）強的松維持6-8w，強的松小於10-25mg/d或等效劑量的其他類型激素，在少部分患者中癥狀趨於複發。急性起病患者的療程通常為3-6月，慢性病程患者可能需要低劑量激素維持數年。長期應用激素治療應注意相關不良反應的發生，如高血壓、糖尿病、骨質疏鬆、消化道潰瘍、感染及神經精神癥狀等。

當激素治療6-8周效果不佳或不能耐受激素的不良反應時，可加用免疫抑製劑，如甲氨喋呤、硫唑嘌呤、環孢素、環磷醯胺。在安全性和有效性的基礎上，甲氨蝶呤和硫唑嘌呤可優先使用。甲氨蝶呤是結節病的二線治療藥物，由於甲氨蝶呤有延遲效應，它必須聯合糖皮質激素以迅速起效。一般推薦每周口服或皮下注射10-25mg，主要的不良反應包括貧血、中性粒細胞減少、肝功能異常、肺炎等，故需同時口服葉酸1mg/d，定期監測血常規、肝功能。硫唑嘌呤已被用於治療激素難治性NS，常用口服劑量為2-3mg/kg，潛在的不良反應與甲氨蝶呤相似，但硫唑嘌呤較甲氨喋呤具有更高的感染率。

作為第三線治療，抗腫瘤壞死因子-α（TNF-α）生物製品如英夫利昔單抗和阿達木單抗已被用於治療NS。抗TNF-α治療之前，應排除結核感染。關於阿達木單抗治療NS的數據較少，英夫利昔單抗較其更常用，通常推薦在第1周、第3周、第5周靜脈注射3mg/kg的負荷劑量，以後每6周給葯一次。Sodhi等回顧了4例NS受試者，最初予環磷醯胺治療病情仍迅速進展，隨後用英夫利昔單抗治療，4例受試者臨床癥狀快速好轉，且影像學表現與臨床反應是一致，提示英夫利昔單抗治療難治性中樞神經系統結節病可能比環磷醯胺更有效，但仍需大型的前瞻性研究來進一步證實。

5.2 放射治療 對於藥物治療效果不佳或手術禁忌證的情況，推薦顱腦放射治療。Bruns等報道了1例原發性肺結節病合併孤立性中樞神經系統結節病的病例，MRI顯示左側基底節明顯結構性病變，手術治療後繼續口服糖皮質激素，但效果不佳，故予20Gy低劑量顱腦放射治療後病情穩定。

5.3 手術治療 當出現腦積水時可行腦室腹腔引流術，對於腦實質或脊髓佔位性病變可行手術解除佔位，術後需繼續口服激素治療。

預後

急性或亞急性起病的患者比慢性病程患者預後好。儘管32％的顱神經病變或無菌性腦膜炎可能會複發，但其預後是最好的。周圍神經病變、慢性腦膜炎、癲癇發作通常表明慢性病程，預後差。

小結

由於對NS發病率低，對其認識不夠和對該疾病的報道少，其誤診率較高，錯誤的診斷可能延誤病情或使治療不當造成嚴重後果，組織學診斷雖是金標準，但腦活體組織檢查術困難，應結合臨床、影像，特別應著重於應用MRI增強、腦脊液檢查，同時建議行胸部X線、彩超等檢查排外多系統結節病。NS治療目前仍是以糖皮質激素為主，放射治療、手術治療都有報道，但使用較少。

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中風與神經疾病雜誌 2017年4月第34卷第4期

作者：王芬 張明（南昌大學第二附屬醫院神經內科）

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