談工作|膽固醇晶體栓塞症（PCI術後少見併發症）

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在動脈栓塞症中，膽固醇晶體栓塞發生率低，其臨床表現與常見的動脈栓塞截然不同，且臨床認識程度不高，造成了很多患者漏診及誤診。筆者呈在國內某雜誌發起過一則有關膽固醇栓塞的病例討論，收到了很多專家的參與，現將病歷資料及部分專家意見匯總如下。

【病例資料】

患者女性，78歲，因「胸痛3小時」入院，急診心電圖示V1-V3導聯ST段弓背向上抬高，考慮為「急性前間壁心肌梗死」，床旁快速檢測示肌鈣蛋白1.15ng/ml（參考值＜0.01ng/ml），血生化示：肝功能、電解質未見異常，肌酐86umol/L（參考值59-104 umol/L）。查體示血壓110/65mmHg，雙下肺少許濕羅音，HR85次/min，心界向左側擴大，心律齊，各瓣膜區未聞及雜音。床旁超聲心動圖未見夾層及肺栓塞徵象；予負荷量阿司匹林及氯吡格雷後，行急診PCI治療。術中見患者右側鎖骨下動脈及頭臂干明顯迂曲，但多功能造影導管尚能通過病變行冠脈造影，結果示前降支近端靠近第一角支處急性閉塞，左主幹、迴旋支及右冠狀動脈未見明顯異常。交換指引導管後反覆嘗試均不能通過迂曲走形的鎖骨下動脈，改左側橈動脈途徑後，見左側鎖骨下動脈迂曲更為顯著，遂改為股動脈途徑手術。股動脈穿刺置管後造影示腹主動脈亦為「S」形走行，交換股動脈普通鞘管為7F鋼絲長鞘，沿長鞘送入指引導管至左主幹開口，於前降支順利植入Excel 3.0×21支架一枚，術中碘海醇用量約200ml。術後繼續雙聯抗血小板、阿托伐他汀調脂、依諾肝素抗凝、比索洛爾控制心率等二級預防。患者術後胸痛消失，生命體征平穩，術後5天複查血常規、血生化均未見異常，遂好轉出院。

患者出院後1月在活動後出現雙下肢腓腸肌痙攣性疼痛，伴雙足趾遠端皮膚藍紫色，局部壞疽、疼痛，為求進一步治療患者再次來我院就診。入院查體示血壓170/95mmHg，雙下肢足背動脈搏動對稱有力；急查肝功能未見異常，肌酐326umol/L，較前次住院時明顯升高。考慮他汀所致肌痛，遂改阿托伐他汀為瑞舒伐他汀治療（10mg，每晚一次），患者下肢疼痛及藍紫現象仍無緩解，且出現進行性少尿。入院次日血壓維持在195/105 mmHg上下。再次複查，結果如下：

問題：

1、該患者診斷及鑒別診斷？

2、下一步需要完善哪些檢查以確診？

3、該疾病的治療方案及預後如何？

【專家討論意見（一）】

複習病史，本例存在如下特點：（1）78歲老年女性；（2）2個月前因發生急性前間壁心肌梗死行急診PCI治療。術中見右側鎖骨下動脈及頭臂干明顯迂曲，冠狀動脈造影示其前降支急性閉塞，改為股動脈途徑手術，於前降支順利植入支架一枚；（3）生命體征穩定、胸痛消失5天後出院。（4）1個月來出現雙下肢痙攣性疼痛，伴雙足趾遠端皮膚藍紫色、局部壞疽、疼痛。（5）產生上述癥狀時出現進行性高血壓；（6）出現少尿、血肌酐明顯升高，呈急性腎功能衰竭；（7）血嗜酸性粒細胞明顯升高；（8）血清IgM升高。

根據上述幾項特點，注意到本例患者同時具備下肢小動脈堵塞、進行性腎功能衰竭、高血壓、下肢疼痛伴皮膚損害、血液嗜酸性粒細胞明顯升高以及血液IgM升高等特點，可以初步確定本例患者的診斷應該是肉芽腫性血管炎。本病屬於一種自身免疫性疾病，病變累及小動脈、靜脈及毛細血管。偶爾累及大動脈，其病理以血管壁的炎症為特徵。一般多見於30-40歲，但也可以發生在60歲老年人群。

應該進行鑒別診斷的疾病有（1）顯微鏡下多血管炎：此病血液嗜中性粒細胞升高，與本例情況不同，可以藉此排除。（2）變應性肉芽腫性血管炎：該病除了外周血嗜酸性粒細胞也可增多外，應有重度哮喘等肺和肺外臟器小動脈壞死性肉芽腫表現，與本例不同，可以藉此排除。（3）結節性多動脈炎：此病也同時具備系統性壞死性血管炎和廣泛組織器官受累表現，但是不具備外周血嗜酸性粒細胞增多，可以藉此排除之。

下一步需完善的檢查為病理性檢查，可以進行受累血管和腎臟的穿刺活檢以確診。傳統認為肉芽腫性血管炎如果不經治療，其生存期極短。82%的患者1年內死亡，超過90的患者2年內死亡。本例屬於老年患者，且已經出現腎功能衰竭，血肌酐明顯升高，提示系重症患者，預後相對兇險。其治療主要應該掌握以下重點：（1）由於本病系免疫功能紊亂性疾病，因此應該據此予以糖皮質激素加環磷醯胺聯合治療，可用大劑量氫化可的松靜脈點滴 環磷醯胺或硫唑嘌呤作為基本治療方案。（2）可以加用生物製劑，如利妥昔單抗，即抗CD20單克隆抗體；（3）對於重症患者（如本例）可以在急性期使用血漿置換；（4）可以通過透析維持腎功能；（5）可以使用丙種球蛋白預防感染，並積極治療可能發生的感染性疾病；（6）控制血壓，避免血壓過高造成對心腦腎的進一步損害。

【專家討論意見（二）】

病史不再贅述，首先談論一下診斷：根據該患者胸痛癥狀、心電圖表現、心肌標誌物以及冠狀動脈造影結果，診斷為（1）冠狀動脈粥樣硬化性心臟病急性前間壁ST段抬高型心肌梗死心功能II級；（2）PCI治療術後；（3）膽固醇栓塞綜合征，急性腎功能不全，高血壓，足趾壞疽（雙側）。

考慮該患者發生了膽固醇栓塞綜合征，大動脈血管壁上動脈粥樣硬化斑塊破裂、斑塊內膽固醇結晶剝離至遠端小動脈造成栓塞，並引起栓塞部位的炎症反應和終末靶器官損害。膽固醇栓塞綜合征是介入檢查和治療術後，抗凝與溶栓治療後一種較常見的併發症。冠狀動脈造影或PCI術時導管或導絲的操作可損傷纖維帽，引起動脈粥樣斑塊破裂，膽固醇結晶脫落隨血流行至遠端血管，發生微小血管栓塞，引起炎症。常受累的靶器官為中樞神經系統、腎、皮膚、消化道和下肢骨骼肌等。累及腎臟的臨床表現為血清肌酐濃度升高和蛋白尿、腎病綜合征。皮膚血管膽固醇栓塞常見的臨床表現為網狀青斑、壞疽、發紺、潰瘍等。足部血管被累及時，腳趾呈紫色或藍色，稱為藍趾綜合征。患者突然出現且加重的高血壓也與腎臟受累和腎素血管緊張素醛固酮系統激活有關。臨床上常將其急性腎功能衰竭、藍趾綜合征和嗜酸性粒細胞增多稱為（三聯征）為其典型表現。

鑒別診斷：（1）應該和動脈血栓栓塞病變鑒別：後者大部分是動脈粥樣硬化斑塊破裂後，血小板黏附、聚集和血栓形成，造成斑塊處的阻塞。主要成分是血小板、纖維蛋白和紅細胞等。膽固醇栓塞綜合征阻塞的血管為小動脈和微動脈，而動脈血栓栓塞病變阻塞的血管為中動脈及其分支。該患者有主動脈粥樣斑塊的基礎!但雙側足背動脈搏動好，可初步排除。（2）和他汀類藥物所致肌痛和橫紋肌溶解綜合征鑒別：使用他汀類藥物後出現肌痛，橫紋肌溶解可導致腎功能衰竭、少尿血紅蛋白尿。檢查可有肌酸激酶顯著升高，但皮損、血嗜酸性粒細胞增多不能解釋。（3）和PCI術後腎功能衰竭的可能原因鑒別，如造影劑腎病、過敏性間質性腎炎等，但發病時間多為使用造影劑後48-72小時，且患者皮損、血嗜酸性粒細胞增多不能解釋。（4）和系統性血管炎鑒別：系統性血管炎ANCA等免疫相關的化驗指標陽性，膽固醇栓塞綜合征現低補體血症，有助於兩者的鑒別。

下一步需要行皮膚或腎活檢。在組織中找到膽固醇結晶溶解後形成的針狀空隙，周圍有纖維蛋白和血小板血栓圍繞，常有異物巨細胞浸潤。其他輔助檢查包括尿常規和尿沉渣等。本病無特異性治療，治療分兩方面：對症支持治療、控制相關靶器官損害和預防下一次的膽固醇栓塞綜合征。膽固醇栓塞綜合征是動脈粥樣硬化的表現，所以應該積極戒煙、降壓和降低膽固醇治療。血壓升高時要嚴格降壓，爭取血壓＜140/90mmHg。但該病例血肌酐已經明顯升高，如果沒有透析，腎素血管緊張素系統阻斷劑不應該使用，腎上腺皮質激素可以使用；同時避免進一步的斑塊損傷。有證據表明他汀類藥物治療有降低膽固醇栓塞綜合征的風險，且對近期的栓塞事件有效，他汀類藥物預防斑塊破裂，所以應該積極使用。關於膽固醇栓塞綜合征抗血小板治療意見不一，但該患者之前有急性心肌梗死且行過PCI，所以仍然應該繼續使用。累及多臟器時預後不良，可能出現持續進展的腎功能衰竭、心力衰竭或多臟器功能衰竭等。腎功能衰竭時應該透析，如果該患者本次治療腎功能等能夠恢復，今後進一步行腹主動脈或其他外周動脈血管成形術來預防膽固醇栓塞綜合征應該慎重評價。

【專家討論意見（三）】

患者出院後1個月在活動後出現雙下肢腓腸肌痙攣性疼痛，這種疼痛與活動有關，顯然與雙下肢腓腸肌缺血有關。同時伴有雙足趾遠端皮膚藍紫色及雙足趾遠端局部壞疽、疼痛，應該考慮為局部小血管病變所致。結合患者伴有急性腎功能衰竭，故考慮患者為顯微鏡下多血管炎，這是一種主要累及小血管的系統性壞死性血管炎，包括小動脈、微小動脈、毛細血管和微小靜脈。病變部位可見纖維素樣壞死和中性粒細胞、淋巴細胞、嗜酸性粒細胞等多種細胞的浸潤。主要累及腎、皮膚、肺等臟器的小血管。腎的病變除有腎小血管的炎症改變外，主要表現為局灶性和新月體形成；很少或沒有免疫複合物或補體的沉積，這是其特徵性改變之一。皮膚損害主要表現為各種皮疹，可以有皮膚壞死、壞疽、潰瘍等，以及肢端的缺血、壞死性結節等。腎臟損害是該病最常見的臨床表現，可以出現蛋白尿、血尿、管型、高血壓以及腎功能不全，甚至出現急性腎功能衰竭。

該患者的病變主要在小血管，是否為結節性多動脈炎？結節性多動脈炎與顯微鏡下多血管炎不同之處，在於前者是以中小動脈的節段性炎症與壞死為特徵的非肉芽性血管炎，而缺乏小血管炎症，包括微小動脈、毛細血管和微小靜脈。該患者雖然雙足趾遠端皮膚藍紫色，局部壞疽、疼痛。但是雙下肢足背動脈搏動對稱有力，提示患者病變沒有累及到中小動脈，而主要累及到下肢的小血管；故可以排除。

Excel支架是一種生物降解塗層雷帕黴素洗脫支架，它在置入血管後生物降解塗層在體內4-7個月內可以逐漸降解為二氧化碳和水。降解後的Excel支架表面無聚合物殘留，此時金屬支架會釋放金屬離子：如鎳、鈷、鉻、鉬等；在某些患者就有可能導致過敏反應、炎症反應。因此，考慮該患者在PCI術後1個月由於支架的生物降解塗層降解後金屬支架誘發過敏反應，並導致顯微鏡下多血管炎。金屬過敏在內科比較罕見，但在骨科則時有報道。當金屬置入過敏體質患者體內後!，在體液的作用下出現腐蝕反應，並釋放出金屬離子和體內蛋白結合為完全抗原，產生過敏反應。過敏反應的產生及其強度取決於金屬離子的特性和個體免疫系統。有關金屬過敏相關機制的研究認為，局部釋放的金屬離子可以激活免疫系統，誘導遲髮型過敏反應。

受累器官的活檢病理結果是診斷顯微鏡下多血管炎和鑒別診斷的關鍵證據。行腎穿刺活檢可以協助診療。腎活檢的特徵性表現有助於顯微鏡下多血管炎的診斷，如何證明患者的?顯微鏡下多血管炎與金屬支架有關？可以採用金屬斑貼試驗、白細胞移動抑制試驗及淋巴細胞轉化試驗來證明兩者之間的相關性。這4種試驗是常用的測試方法，其中斑貼試驗一直被認為是測試過敏反應的金標準!此法簡單、方便，應用最早也最廣泛。

一般情況下，經過合理的治療，90%的顯微鏡下多血管炎患者病情可以得到改善，75%的患者可以完全緩解。約有30%的患者在2年後複發。年齡較大者、經過治療後病情不能緩解者、腎功能衰竭不能好轉者，預後不佳。該患者的顯微鏡下多血管炎如果與金屬支架有關，若金屬支架不能取出時，則病情將難以緩解或治癒。

【討論小結（公布結果）】

患者為老年女性，急診PCI術中造影示全身多處血管扭曲伴較重的斑塊負荷，術後一月出現雙下肢藍趾綜合征、嗜酸性粒細胞增多症、急性腎功能不全及血管進行性升高，考慮為膽固醇晶體栓塞症（cholesterol crystal embolism，CCE）可能，為明確診斷行右足第二趾皮膚活檢，結果示皮下組織小動脈中見大量「松針樣」裂隙；確診為CCE。加用潑尼松30mg（1次/d），並調整瑞舒伐他汀為20mg（1次/d）強化調脂治療，治療中密切觀察患者腎功能變化，5天後，患者疼痛及下肢青紫癥狀緩解，外周血嗜酸性粒細胞降低至正常，血肌酐降至218umol/L，目前隨訪至今，患者血肌酐維持在150umol/L左右。

CCE又被稱為粥樣栓塞，是由於動脈粥樣斑塊破裂，導致其中的膽固醇結晶剝離，隨血流栓塞至外周遠端血管所引起的綜合征。高血壓病、糖尿病、血管外科操作、血管腔內介入操作、溶栓治療以及抗凝治療均為CCE的誘發因素，少數無任何誘發因素者，稱為自發性CCE。CCE病理機制除膽固醇結晶機械阻塞血管床外，更重要的是激活全身炎症系統。由於炎症激活需要一定的時間，因此患者出現臨床表現與誘因的時間間隔可以從數周到數月，這也增加了診斷的難度。

CCE常受累的器官包括皮膚、腎臟、中樞神經系統，其中以皮膚最為常見，且常為CCE特徵性改變。臨床表現為肢端壞疽、網狀青斑和紫癜，多見於足趾（藍趾綜合征）、足跟等肢體末端以及軀幹部，可伴有局部疼痛和壓痛。由於栓塞發生在小動脈至微動脈水平，故患者的足背動脈等血管搏動正常。腎臟受累多僅表現為不明原因地進行性腎功能惡化及突然出現或加重的高血壓。除肌酐升高外，實驗室檢查常見嗜酸性粒細胞比例和絕對值的升高，血沉加快，低補體血症。這是由於膽固醇結晶作為異物激活局部免疫系統的結果。

對於接受過血管腔內檢查和治療、血管外科手術、溶栓抗凝治療的多發動脈粥樣硬化患者，在術後若出現典型的三聯征，即藍趾綜合征、急性腎功能衰竭和嗜酸性粒細胞升高，需高度懷疑CCE，其確診有賴於對受累器官的活檢，因腎活檢開展相對受限，故受累處皮膚的活檢最為實用。其直接病理改變為在皮下小動脈處發現膽固醇結晶，但由於常規切片製作工藝中使用的有機溶劑可將膽固醇溶解，故多數患者確診有賴於在小血管腔內發現膽固醇結晶溶解所遺留的松針狀裂隙、血管內膜增厚等間接改變。

目前CCE尚無特異性治療，確診CCE的患者以對症支持治療為主。他汀類藥物及糖皮質激素在穩定斑塊及減輕全身炎症反應方面有一定幫助。腎功能不全進行性加重者，應及時進行無肝素透析治療。累及多臟器的CCE預後極差，多死於心力衰竭、腎功能衰竭或多器官衰竭，腎功能持續惡化需要透析是預後不良的主要預測因素。

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