操縱記憶在路上(15.3.23)

是我們創造了歷史，還是歷史造就了我們？是不是過去我們所經歷的一切，造就了現在的我們？當經歷婚姻七年之癢的奎德被日復一日的枯燥工作折磨得難以忍受，總覺得他要做一點大事的時候，一家名叫total recall的公司幫助他實現了夢想，他成了一位拯救地球的大英雄。當然，這是美國影片《全面回憶》中的劇情。雖然影片似是而非的結尾讓觀眾分成了清晰的兩大陣營，有人覺得他就是那個隱姓埋名、被植入錯誤記憶的大英雄，有人更願意相信整個電影就是造夢公司營造的記憶，他還是那個工人。而對很多研究記憶的科學家來說，兩個結果他們都願意接受，這都可以說明人類已經具備了操縱記憶的能力。雖然不至於需要達到無中生有的地步，但是至少對於緩解許多心理疾病、神經障礙，將會有極大的幫助。但有一個結果是人們難以接受的——一位在記憶操縱領域剛剛嶄露頭角的青年才俊，意外地離開了人世。剛剛因為操縱記憶的突破性工作獲得2014年度美國史密森尼創造力大獎、並兩次受邀在廣為互聯網科技迷所熟知的TED大會演講的美國西北大學助理教授劉旭，2月8日，在芝加哥寓所因突發疾病猝死，年僅37歲。劉旭和前人共同開創的操縱記憶科學研究，仍然在路上。尋找記憶密碼中國古人說「心之官則思」，不過現在人們基本上都知道，學習和記憶都是由大腦進行。實際上，直到1664年，英國牛津大學的托馬斯·威利斯（Thomas Willis）才第一次明確指出是大腦而非心臟是思維的器官。隨後的幾個世紀，科學家們致力於將大腦各個區域的功能加以明確。1957年，美國科學家報告了一個著名病例，一位嚴重癲癇的病人，在27歲時接受了雙側顳葉（內側顳葉皮質，杏仁核和三分之二的海馬）切除手術。他術後儘管具有完好的短期記憶，但因為海馬受損，無法將短期記憶轉變為長期記憶，與此同時，他依然會做他在27歲前學會的事情，也記得他小時候的事情。這個發現讓許多人想了解海馬區在記憶及學習中的作用機制。隨後，在神經解剖學、生理學、行為學等不同領域，學者對海馬區做了豐富的研究。海馬體（Hippocampus）是位於腦顳葉內的一個部位的名稱，人有兩個海馬體，分別位於左右腦半球。現在人們知道，海馬體擔當著關於記憶以及空間定位的作用。它在記憶的過程中，充當轉換站的功能。華東師範大學腦功能基因組學教育部重點實驗室林龍年教授對財新記者說，海馬體最重要的作用，是把短時記憶轉化成長期記憶，海馬切除手術前的記憶可以保留，短時記憶也正常，但是再也不能形成新的長期記憶。他說，從目前研究上看，我們還不知道記憶是如何形成的，我們知道長期記憶儲存在大腦皮層上，但很難說什麼地方編碼什麼記憶，很多人號稱找到了特定記憶對應的神經元，其實只是一個相關性的分析。「海馬所影響的記憶類型也比較講究，」林龍年介紹，海馬只對陳述性的記憶有影響，對程序性記憶沒有影響，後者一般不進入意識範圍，比如騎自行車，你學會了騎自行車就忘不掉，但是無法準確說出自行車怎麼騎。有的海馬損傷的病人學會了做衣服，但是如果問他做沒做過衣服，他自己也不知道。海馬還跟空間感覺有關。2014年，倫敦大學的約翰·奧傑夫由於發現海馬體中的「位置細胞」，並由此獲得諾貝爾生理學或醫學獎。1979年，諾貝爾獎得主弗朗西斯·克里克提出，為了解大腦如何運作，人們需要一種方法，可以每次只讓某一特定形態的神經元活動被抑制，而不影響其他神經元的活動。然而就當時的技術，利用侵入性電極來控制神經活動，沒有辦法準確控制哪些神經元被抑制或活化，而利用藥物或者基因突變，雖然可以大致知道哪些神經元被影響，卻沒辦法精準掌握控制的時間。隨著光感離子通道技術被開發出來，科學家對神經元控制在時間上和空間上的準確性達到了毫秒和毫米的級別。2005年，斯坦福大學的科學家卡爾·戴瑟羅斯（Karl Deisseroth）發明了光遺傳學技術，該技術源自一種光敏藻類蛋白（藻類就是利用這種蛋白來產生能量），將該蛋白轉入神經元細胞之後，就相當於在神經細胞當中安裝了一個開關。只要給予特定波長的光照刺激，就可以打開離子通道，讓陽離子進入，就可以讓細胞興奮起來。後來他又開發了可以讓陰離子進入的方法，通過這種方式對細胞進行抑制。相當於新建了一條平行於該神經元固有活性外的新通路。除了空間定位準確，光遺傳學方法在時間上也更加到位，光刺激可在幾個毫秒內就打開光感離子通道，而在停止光刺激之後又能快速關閉光感離子通道。編輯改寫記憶2014年的TED大會上，來自麻省理工學院的史蒂夫·拉米雷斯（Steve Ramirez）和劉旭成為一場演講的主角。史蒂夫·拉米雷斯在開場白中說，就讀研究生的第一年， 我常常待在自己的卧室里，吃冰淇淋、看電視、聽歌。這是因為他剛剛經歷一場失戀。在很長一段時間裡，他所做的就是一邊反反覆復地回憶有關前任戀人的一切，一邊希望自己能擺脫那種痛楚。「現在，我成為了一名神經科學家，也知道了有關那個人的記憶，以及那記憶中所挾帶的痛苦， 其實是由不同腦區調控的。」他由此想，是不是能深入到人們的大腦中， 只剔除那種痛苦，同時完好地保留關於那個前任戀人的記憶？隨後他意識到這個想法或許有些不切實際。那麼我們是不是可以先從大腦中找出一個單一記憶開始著手做起呢？是否可以跳轉到一段過往記憶，甚至稍稍改編一下記憶的內容？與他共同完成這個演講的，就是劉旭。他接著介紹了如何改變實驗鼠記憶的方法。「我們只需要兩個簡單的步驟，首先在大腦中找到並且標記一段記憶， 然後用開關激活它，就是這麼簡單。」這實際上並不容易。劉旭說，這其實要比在稻草堆中找到一根針要難得多， 因為至少，針還是一個你能確實觸摸到的實物，但記憶不是。並且，大腦中的腦細胞可比稻草堆中的稻穀要多得多。他們設計了一種巧妙的方法，只需要讓大腦自己生成一段記憶，然後讓大腦顯示哪些腦細胞參與了這一段記憶的組成。「這就好比通過夜晚的大樓燈光， 你可以推知有人可能在某一時段在那裡工作過。」他們首先是採用已經轉入光敏蛋白基因的小鼠，但是這種基因的表達可以被多西環素所抑制，多西環素就是開啟光敏通道的第一道開關。每當受到新的刺激時，相應的神經元被激活後會在較短的時間內表達這種蛋白。劉旭等人把控制這種蛋白基因表達的啟動子作為第二套「開關」。然後他們把停止餵食多西環素的轉基因小鼠放在藍色的盒子里並給予點擊，形成一段「恐怖」記憶，這時只有參與這段記憶的活躍神經元才會在兩組開關的共同作用下，產出光敏感通道蛋白，而這些神經元就只和那段記憶有關。然後只要給那些轉基因小鼠頭部做個小手術植入光纖，使光能直接照射到相應神經元，那麼一旦光纖另一端給予藍光脈衝，帶有光敏感通道的神經元就會被模擬激活。然後，他們就可以利用激光激活或者減弱這段記憶。當小鼠遇到形成這段「恐怖」記憶同樣的環境的時候，如果削弱了這段記憶，小鼠就變得無所畏懼，而當小鼠置身於一個完全新鮮的環境時，如果激活了這段「恐怖」記憶，它會變得縮手縮腳。「當我和Steve看到這些時，我們也像實驗鼠一樣驚呆了。」劉旭說。既然能夠重新激活一段記憶，那麼何不開始操縱這段記憶？ 是不是可以將它變為一段錯誤記憶？他們把這個實驗稱為「盜夢空間」。他們所用的方法，就是在小鼠形成「恐怖」記憶的時候，同時激活另一段關於所處環境的信息，讓它形成對另一種環境的記憶，而忘記了它當前所處的環境。在老鼠的舊記憶與新內容間建立起虛構的聯繫，從本質上講，這相當於創造了一個虛假的新記憶。這是人類首次透過操控腦細胞，成功在動物腦中植入虛假記憶。史蒂夫說，我們將能夠重新激活任何我們想激活的記憶，也可以消除不想要的記憶。我甚至可以預見改編記憶將成為現實。現在他們已經可以誘使生成恐懼記憶的相關腦細胞產生愉快記憶，甚至能夠在雄性老鼠大腦中激活雌性老鼠的記憶。不過對於劉旭來說，這個充滿希望的工作，在2015年開始兩個月就戛然而止。「操縱記憶第一人」1977年出生於上海的劉旭，1996年至1999年就讀於復旦大學生命科學學院理科基地班。後來，他師從喬守怡教授，主要研究一系列人類新基因在果蠅中的克隆、表達和功能。2002年至2008年，劉旭作為博士生在貝勒醫學院進行果蠅記憶相關的研究，邁入了記憶研究領域。隨後，劉旭加入麻省理工大學諾貝爾獎獲得者利根川進教授的實驗室，以小鼠為模型進行了記憶相關的研究。他們給小鼠移植虛假記憶的工作入選了《科學》評選的2014年度全球十大科學突破。關於大腦的研究是如此吸引人，也是非常困難。對於真正了解大腦的人來說，大腦的複雜性要遠遠超過對於宇宙的研究。林龍年教授說，大腦的神經元的數量是860億個，每個神經元平均和幾千到上萬個神經元連接，每一個立方毫米內有超過10萬個神經元和1億個突觸連接，現在我們也沒有一個技術可以監測幾千個神經元。「研究大腦需要多個領域的專業知識，我們常說，神經生物學、心理學、數學、計算機，至少要精通三門。」戴瑟羅斯在研發光遺傳學技術之前，一個很重要的工作是精神科醫生。他曾經說，「當我開始住院醫師的臨床輪轉工作之後，我發現一切都和我想像的不一樣。我們這兒的病人外表看起來可以非常正常，可是他們的腦子裡卻是另外一個世界。那時，我才意識到這個問題是多麼難以研究，大腦里的世界實在是隱藏得太深了。」而對於中科院上海生命科學研究院神經科學研究所的李澄宇研究員來說，研究大腦是挑戰人類智力極限的終極挑戰之一，有很多非常讓人興奮、非常多的東西等待我們的發現。「現在正好有很多很好的手段來研究，現在是在正確的時間做一個正確的事情。」去年10月，他的研究小組在《科學》雜誌發表論文，指出內側前額葉也在工作記憶中發揮作用。他說，海馬只能說是負責一部分記憶，大腦不同的區域在不同的時間執行不同的功能，大腦是一個並行性的分散式的系統，這也是大腦的複雜性所在。李澄宇告訴財新記者，過去學者用了很多手段定位大腦上不同的功能區，而光遺傳學優勢在於，可以有目的地激活或抑制特定的神經元，劉旭的最重要的工作是，「找到了一個非常好的腦區和任務可以實現這種激活。」在清華大學生命科學學院管吉松博士看來，過去大家可以抹去特定的記憶，劉旭的貢獻在於，找到一個特定記憶的位置，並且為我們可以植入記憶，提供了一個比較堅實的證據。「他們把少量神經細胞的操作推到了極致」。去年年初，他的研究小組報告了一種新的光記錄方式，即通過雙光子顯微鏡，記錄神經元活動依賴的早期基因表達，記錄並數字化大腦皮層內每個神經元的活動，運用此種方法，他們首次發現了特異的場景記憶信息被非常稀疏地存儲在大腦皮層II層神經元中。他說，海馬和皮層是不同的腦區，海馬可以控制近期的記憶，最終所有的記憶都會存儲到皮層中。有了劉旭等人所開闢的記憶控制方法，加上大腦皮層中的記憶定位方式，國際上已經有研究組開始做皮層內的記憶控制實驗。現在，探索記憶從海馬到皮層的轉運方式，如何區分現在的記憶和以前記憶，也是研究的熱門。2015年起，劉旭被位於芝加哥的西北大學聘為神經生物學系助理教授。他在大雪中驅車千里趕到他在芝加哥的新家，開始他獨立首席科學家的生涯。誰也想不到，這富有希望的一切，竟以這樣的方式戛然而止。他在國內的一位同窗好友公開撰文：很遺憾，我們再也無法聽劉旭講述他關於記憶的新故事，但他的工作，已為整個腦科學研究領域開拓了一片新的大陸。麻省理工學院教授、1987年諾貝爾生理或醫學獎得主利根川進在劉旭的追思會上說：「劉旭是標記和操縱記憶領域研究的第一人，他的貢獻會永遠留在人類的集體記憶中。」人類「大腦計劃」一條神經科學的鐵律，是大腦雖然看似神秘，但其實也是由可以被我們所調控的物質基礎所組成。我們的喜怒與哀樂、學識與修養，都來自於大腦中各種神經元之間的連接狀態。而從抑鬱症、自閉症到老年痴呆症，也都源自於大腦中物質分泌和傳輸的異常或者退化。因此我們對大腦的了解越多，我們對自己的了解就越多。從理論上來說，如果記憶可以被更改和植入。通過改變以往糟糕、痛苦的經歷和回憶，如創傷後應激障礙等心理疾病，也許就能得到較好的治療。不過現在還為時尚早。北京師範大學腦與認知科學研究院章曉輝教授對財新記者說，現在我們對於記憶的儲存還不是很清楚，很多人認為是分散的儲存方式，就像很多個小倉庫，一個個被激活，可以串起來形成一段記憶。當然這也只是一種假說。在他看來，目前所能達到的提取記憶或者干擾記憶，還只是新生的記憶，如情感記憶、恐懼記憶等記憶形式。如果是事件或者場景記憶，需要大腦很大區域去參與，我們干擾一部分是可以的，可以讓整個事件串不起來。這證明了一種可能性，但不能說影響了整個記憶。他說，雖然對於記憶的操作還處在非常初級的階段，但是現在也有很多人嘗試把光遺傳學的方法應用到臨床上。例如通過基因療法的方式，在人腦中表達這種光敏感通道，用光來進行深部腦刺激，治療癲癇、帕金森綜合症，也有人嘗試用這種方法，幫助患者的視網膜恢復感光能力。但是他也提醒說，這涉及到很多倫理的問題，要確實知道直接相關的區域，特異性的干擾特定的神經環路，「一定有應用前景，現在還比較早。」他說，更加細緻的工作，應該可以一個個去激活每一個神經元，看出如何連接成網路，看它們如何協同工作，這樣更加有前景應用。「現在我們可以激活200多個神經元，從網路的角度去理解它們。解析神經網路的基本規律，描述基本的框架結構，是後50年神經科學非常關心的問題。」去年在上海舉行的一次「腦科學」科普大講壇上，相關科學家透露，繼歐盟、美國先後啟動投資巨大的大腦計劃之後，中國正在醞釀國家級「大腦計劃」。與歐盟「人類大腦計劃」重點利用計算機技術模擬大腦神經元電信號，以及美國「大腦基金計劃」側重於開發探知大腦的新技術不同，「中國大腦計劃」將以「健康腦」為導向，重點研究包括老年痴呆在內的神經發育疾病、精神類疾病、神經退行性病變的預防和治療。據介紹，大多數中國腦科學專家認為「中國大腦計劃」應側重社會需求，以「腦健康」為計劃的主題，主要研究應聚焦在腦工作原理和與腦重大疾病相關的前沿領域上。林龍年教授說，美國的腦計劃最關鍵的一點就是先研發技術。我們的腦計劃，現在還沒有啟動。我們的計劃也關注最基本的原理。但是他也提醒說，科學計劃跟工程計劃不同，針對的科學問題，就是大腦到底是怎麼工作，對於這個問題，我們應該跟國外是同步競爭。「這個問題還沒有解。」在李澄宇看來，歐美提出「大腦計劃」也不是腦子一熱，是因為現在是一個好的時機，中國也不能錯過這個好時機。█
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