謝青：消除乙肝歧視

謝青

1963年生。上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院感染科科主任，上海感染病與呼吸病研究所副所長，巴斯德研究所客座教授、博士生導師、主任醫師、二級教授、上海市領軍人才、學科帶頭人。

在感染科工作了二十八年，謝青坦言，乙肝患者在生活中遇到很多麻煩。他們害怕受到歧視，甚至害怕到拒絕就醫。其實，乙肝病毒並沒有大家想像中那麼容易傳染。除了母嬰垂直傳播之外，接觸到病人的血液和體液可能感染上乙肝病毒。但一般的日常交際，並不會產生太大影響。

在今年4月份歐洲肝病研究學會年會（EASL）上，世界衛生組織聯合四大國際肝病學會——亞太肝病學會、美國肝病學會、歐洲肝病學會和拉丁美洲肝病學會，共同發出宣言，2030年到2060年消除作為重大公共健康威脅的病毒性肝炎。

在感染科工作了28年的謝青深知這個目標任重而道遠。在她看來，要消滅肝炎，最重要的就是要做好兩點，「對嬰兒，從出生前就得管住，達到零傳播。對於已經感染的患者，就要積極治療、控制病情、減少和降低病毒對人體的危害，降低肝硬化和肝癌的發生，同時減少對其他人的傳播和感染。」

謝青坦言，臨床上遇到很多乙肝患者，在生活中也會遇到很多麻煩。他們害怕被外人得知，害怕受到歧視，甚至害怕到拒絕就醫。其實，乙肝病毒並沒有大家想像中那麼容易傳染。除了母嬰垂直傳播之外，接觸到病人的血液和體液可能感染上乙肝病毒。但一般的日常交際，並不會產生太大影響。

「希望社會能多一點寬容，能讓這些患者過得舒坦些。」每當遇到那些因為害怕導致病情延誤、惡化的患者，謝青都倍感痛心，「早點來看，乙肝控制住，就能大大降低肝癌的發生率。」

減少偏見儘早就醫

乙肝是全球包括中國在內的主要疾病負擔，乙肝引起的相關疾病進展，包括慢性乙肝、肝硬化、肝癌，甚至有一部分病人會發展到肝功能衰竭（重症肝炎），都會帶來很大的經濟和疾病負擔。

乙肝是可以進展的疾病。如果不及時治療，就可以發展成三部曲：慢性乙肝、肝硬化、肝癌。臨床上，耽誤病情導致病情惡化的情況不在少數。一些患者不敢就醫，害怕被他人發現以至於丟了工作，失了朋友。

「遇到過看病從來不用醫保的患者，因為醫保卡有記錄，單位會知道。」謝青嘆了口氣。對於乙肝患者的偏見，那麼多年來，並沒有減少和消除。

瑞金醫院有一個肝臟腫瘤的多學科聯合會診，由感染科牽頭，組織其他學科，包括肝膽外科、介入科、放射科、超聲科、肝移植科參與。謝青告訴我們，在會診的病人中，發現很多病人的肝臟腫瘤和乙肝是有相關性的，「因為中國的肝癌，大部分由乙肝病毒引起，其他也可能是丙肝或者酒精性肝病導致。但和乙肝關係最密切。」

有些慢性肝病或肝硬化患者，之前就在治療，肝功能保持得也比較好，病情控制也很穩定，但在定期檢查的時候發現了早期肝癌。通常這種類型的患者都可以進行手術治療，且術後可以根治。

與此相比，另一部分患者就很令人惋惜，年紀很輕。患者有乙肝家族史，但從不去看病，也不參加單位體檢，感到肚子脹等癥狀時才去醫院。B超發現肝臟腫塊，進一步檢查，發現是肝臟腫瘤。再進一步檢查，發現患者有乙肝病毒大三陽。肝功能檢查，轉氨酶一直有波動，病毒複製也很高。問及病史則從來沒有進行抗病毒治療。這時候發現的腫瘤，很多是多發的且部分腫瘤已經長得很大。這類病人就失去了最好的治療時機，通常治療效果也不盡如人意。

謝青強調，乙肝需要早發現、早診斷、早治療。長期管理也很重要。對於乙肝的傳播途徑，主要還是母嬰垂直傳播。「體液、血液也會傳播，但一般的接觸不會有問題。除非血液傳播、皮膚黏膜有破損，通過破損黏膜傳染。」謝青表示，無需對乙肝患者敬而遠之，也不要歧視患者。

堅持抗病毒治療

從1992年中國完全實施乙肝疫苗加上乙肝免疫球蛋白（HBIG）的免疫預防，尤其是對新生兒的接種，為中國乙肝的控制做了很大貢獻，乙肝的感染率有了明顯的下降，從原來9.3%左右，下降到目前7.2%左右。

「現在北上廣等經濟比較發達、醫療資源比較多的大城市疾控中心的調查數據顯示，15歲以下的兒童感染率不到1%。」謝青表示。

即便如此，中國現在仍有約9300萬慢性乙肝病毒感染者，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬例，所以乙肝的防控形勢還是非常嚴峻的。2030年到2060年全球要消除病毒性肝炎這個任務其實任重而道遠。

乙肝疫苗是預防，如果病人已經感染上乙肝病毒就需要及時就診和積極治療。

謝青介紹，目前，全球有兩大類的抗病毒治療，一類是核苷類藥物，一天一片的口服抗病毒藥，還有一類是通過對機體免疫力的調整達到控制病毒目的的干擾素，國內用得比較多的是長效干擾素。這一類藥物兼有雙重作用，長效干擾素類藥物不僅可促進機體產生抗病毒免疫，而且乙肝e抗原血清轉換率高，是目前實現停葯後穩定應答的主要選擇。

「口服藥需長期服用，只有病毒管住了肝功能才能保持得比較好，將來疾病進展會少一些，但是葯停掉以後病毒又反彈上去了，甚至有些病人肝炎又活動了，所以服用口服抗病毒藥物的病人一定需要定期隨訪、不可隨意停葯。」謝青表示。

實際上，乙肝是在受到病毒感染，機體的免疫功能紊亂後導致的免疫性的病毒性疾病，所以治療過程中僅僅抑制病毒還不夠，一定要把機體的免疫力調整過來，免疫力佔上風後，再把病毒控制住，這樣停葯後才不會複發。

口服抗病毒藥物主要是把病毒控制住達到控制病情的目的，但是還不能完全把病毒消除掉，需要長期用藥。一旦停葯很容易複發，導致更重的肝炎。

「年紀大的病人還比較願意接受這種治療方式，像高血壓、糖尿病等慢性病一樣一天吃一片。但剛剛發病的年紀輕的患者，讓他吃一輩子葯就會覺得思想負擔很重，每天吃一片儘管肝功能保持得好，病毒也管得好，也可以正常上班，但總會覺得沒有盡頭。」謝青告訴我們，很多年輕患者會感到沮喪，總感覺自己是一個病人。這種狀態，不僅對患者目前的生活狀態不利，對患者將來的婚姻、生活、工作也同樣會帶來一定的思想負擔。

「口服抗病毒藥物對中國病人病情的控制做了很大的貢獻。」謝青解釋，但口服抗病毒藥仍有一定的局限性，第一是可以明顯降低肝癌的發生，但不能完全阻止肝癌的發生，尤其是已經發生肝硬化的患者；第二是患者需要長期服用，難以停葯。

對於一些不想長期用藥的患者而言，長效干擾素是一個比較好的選擇。全球各大國家的指南包括歐洲、美國、英國、亞太和中國的指南中，都將干擾素作為慢性乙型肝炎抗病毒治療的一線選擇，但短期費用相對比較高。

爭取「臨床治癒」

慢性乙肝到底能不能治癒？這是很多患者都特別關心的問題。在謝青的病人中，也經常有人向她抱怨，得了這個病就好似沒完沒了。中國《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）提到了三個治療終點：

第一，可接受的治療終點：即患者的乙肝病毒已降至檢測不到的程度，卻不能停葯，否則極易複發。

第二，滿意的治療終點：即停葯後持久的病毒學應答與e抗原血清學轉換。此階段患者在經抗病毒治療後，由「大三陽」轉為「小三陽」，這就意味著部分患者可在停葯後保持穩定。

第三，理想的治療終點：即停葯後持久的表面抗原清除，伴或不伴表面抗原血清學轉換，也就是通常上講的「臨床治癒」。臨床治癒要符合四個條件：HBV檢測不到、轉氨酶正常、e抗原轉陰、表面抗原轉陰或者同時表面抗體陽轉。

「去年指南增加了一點要求，讓有條件的病人能達到臨床治癒。」謝青解釋，一部分病人是需要達到臨床治癒的，而且是完全有條件達到臨床治癒的。2015年中國新版指南的目標和2016年4月在歐洲召開歐洲肝病研究學會年會（EASL）上的宣言是不謀而合的，世界衛生組織提出臨床消除肝炎，一是指做好預防接種免疫，二是患病以後控制住病毒，達到臨床治癒。醫院對病人的治療一定要追求更高的理想的目標，達到臨床治癒的效果。

謝青告訴我們，長期的臨床工作中發現口服藥停葯以後會複發，需要重新認識干擾素在乙肝治療當中的作用。干擾素在乙肝治療中是必不可少的，口服藥只能控制病情，不能完全解決問題。

干擾素有以下幾個優點，第一，部分病人可以通過干擾素達到臨床治癒；第二，停葯以後有些病人可以保持不複發；第三，停葯以後有效果的病人，患肝癌的幾率可以大大降低。

最近國際上發表的最新數據顯示，干擾素和口服的核苷類藥物相比，隨訪患者五年到十年的時間內，有些使用口服抗病毒藥物的病人還是發生了肝癌，但是打了干擾素的病人，沒有一個發生肝癌，說明干擾素有免疫調節的作用，能降低肝癌發生的幾率。

當然，怎麼用藥，用什麼葯，在臨床上醫生都有判斷標準，並非所有人都可以用干擾素治療，也並非用干擾素治療之後就一定能達到最佳效果。

謝青舉例，一些乙肝患者轉氨酶比較高，說明機體在免疫清除的階段，加干擾素效果比較好。「現在一般選沒有膽紅素升高並且轉氨酶比較高的病人，比如2到5倍但是不要超過10倍。這類病人用干擾素往往效果比較好。」

她認為，這類病人往往年紀比較輕，可以承受干擾素的不良反應，可以堅持完成整個療程。而且，年紀輕的病人不希望長期用藥，希望在較短的時間內獲得良好的治療效果達到臨床治癒。

用干擾素之後觀察病人24周的應答情況，如果效果好，再持續用藥到48周，甚至還可以通過RGT的治療，根據應答的情況進行調整。干擾素治療一定要個體化地治療，選好接受治療的人群，在治療過程當中根據一些指標來精準地治療。

從數據來看，如果在治療之前選好優勢人群，加上24周的治療應答評估，根據病人表面抗原水平，這些病人如果應答比較好，達到滿意的終點的比例就能夠到50%～60%。在謝青看來，回到十年前，這個數據根本不敢想。

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