腫瘤精準醫學：二代基因測序帶來的新契機

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醫學研究已經迎來了精準醫學的新時代，剛剛還在實驗室中應用的工具，轉眼之間已經被應用於臨床研究。隨著第二代測序技術及生物學進展，腫瘤治療領域也正在經歷迅猛的發展。

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腫瘤學中的精準醫學方法

主要的技術進步通常會帶來超越技術初始目標的創新和改變。第二代測序（NGS）技術、各種組學的應用、不斷增長的計算能力和日益累積的「大數據」，將促進精準醫學在腫瘤學中的發展。

圖. 精準醫學時代的腫瘤治療模式

現有技術，尤其是第二代測序（NGS），已經能實現對腫瘤基因組進行系統性評估。而基於其性能特徵和成本，NGS已經可以融入到常規臨床護理和藥物研發中。儘管現在預測NGS將在多大程度上改變腫瘤學還為時尚早，但是NGS可能成為常規診斷的重要工具，當NGS與基於突變譜的臨床相關的治療演算法相結合時，將對患者結果產生有益的影響。與免疫治療進展一道，NGS作為癌症患者選擇性靶向治療的基礎，應當融入到未來腫瘤藥物發展的戰略規劃中。

在未來，整合系統生物學方法除包含基因組學外，還包括表觀基因組學、通路分析，以及從腫瘤微環境中得到的信息。預期這種整合系統生物學將會改善臨床決策的制定。利用NGS來闡明軀體基因組變異對治療結果的影響是重要的第一步，即使目前將患者與靶向治療相匹配的嘗試對罕見突變只表現出較低的可實施性（13%）。

當進行NGS或分子譜驅動的試驗時，需要將臨床試驗變為以患者為中心（而不是以藥物為中心），這樣的治療將變得更加個體化。

目前已經開展了為個體患者的疾病訂製特異性治療方法的臨床試驗。許多主要癌症中心為患者提供綜合性分子診斷譜來擴大癌症基因檢測的應用。單一生物標誌物檢測的連續應用具有局限性，這正刺激了廣泛的分子檢測的發展。此外，對循環腫瘤DNA（ctDNA）的縱向測序可以提供有關耐葯和最佳聯合治療或治療次序的有價值的信息。腫瘤進展可以被看作是動態進化過程，這表明需要評估新驅動突變的亞克隆表現。展望未來，NGS、RNA測序的新的應用將會實現對腫瘤樣本的基因表達分析。這將與蛋白質組學等方法一起，進一步闡釋基因組變異的功能性作用。

還需要更多的數據來更好的理解腫瘤的時間和空間異質性，以及這些因素對測定試驗和個體化治療成敗的重要性。

NGS驅動試驗應該考慮以下原則：

●除腫瘤基因組外，將通路和網路的知識整合在一起，比如轉錄因子、表觀基因和蛋白質組。

●發展數據分析和治療設計的演算法。定義標準、數據質量以及建立演算法的數據來源。

●藥物聯合治療將對臨床收益最大化和減少耐葯至關重要。

●儘早治療以使患者結果最優化，腫瘤異質性和基因組不穩定性會隨時間延長而增加，特別是在腫瘤細胞內部的破壞性進展事件之後。

●縱向隨訪患者：對複發腫瘤或轉移灶的再次活檢，以及基於血液的測序（DNA和RNA）對實現個體化、適應性治療十分關鍵。

文獻全文：Doherty M, Ann Oncol 2016 Apr 26;[Epub ahead of print] PMID:27117532

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