年終盛典——2015年Cell雜誌亮點研究成果

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時光飛逝，11月馬上就要結束了，2015年馬上就要過去了，迎接我們的將是嶄新的2016年，2015年三大國際著名雜誌Cell、Nature和Science（CNS）依然刊登了很多亮點耐人尋味的研究，本文中小編就盤點了2015年Cell雜誌發表的一些非常有意義的重磅級亮點研究。

【1】Cell：顛覆癌症教條—蛋白激酶C其實不是腫瘤推手

近日美國南加州大學在Cell雜誌上發表的一篇研究顛覆了幾十年的老教條。酶長久以來一直被科學家歸類為促進癌症的。其實，腫瘤抑制和目前臨床上大力發展抑製劑類藥物應該著眼於恢復酶的活動。

蛋白激酶C（PKC）是一組能催化的宿主細胞功能的酶，包括催化與癌細胞有關的活動：例如細胞存活，增殖，凋亡和遷移。因為曾經發現腫瘤產生佛波醇酯能結合併激活PKC，因此有了這種說法-通過佛波醇酯激活PKC，促進致癌物誘導的腫瘤發生。

研究小組的牛頓博士表示，幾十年來，研究人員基於這樣的理念，試圖抑制或阻斷PKC信號從而阻止腫瘤的發展，找到新的癌症治療方法。但PKC一直是一個難以實現的化療目標。究其原因，可能是與傳統觀點相反的答案：PKC不會促進癌症的發展；相反，他們能抑制腫瘤的生長。

【2】Cell：首次發現染色體破碎或可導致罕見免疫疾病患者自愈

-近日，一篇發表在國際雜誌Cell上的研究論文中，來自美國國立衛生研究院的研究人員通過研究表示，一種名為染色體破碎（chromothripsis，音譯）的現象或會使得先天性骨髓粒細胞缺乏症（WHIM綜合症）患者發生自愈。

WHIM綜合症是研究人員在1964年首次發現的一種疾病，患者因機體免疫細胞，尤其是抵禦感染的中性白細胞失去功能而導致感染及癌症不斷複發，從而使得機體病原體或癌細胞進入骨髓及血液中；2003年時研究人員鑒別出了一種名為CXCR4的基因的遺傳突變或許和該病的發生直接相關。

文章中，研究者對一名女性及她的兩個孩子進行了相關研究，這三名個體被診斷為WHIM綜合症；患者母親表示，她是在30歲的時候發現機體的疾病癥狀消失了，這就意味著對於如今的她而言，她的疾病癥狀消失已經將近有20年了。

【3】Cell：HIV研究重大突破：病毒可自我控制

目前治療個體HIV感染的最大障礙就是病毒可以在許多由休眠免疫細胞組成的細胞庫中隱藏起來，而科學家們普遍認為HIV並不會在這些休眠的免疫細胞中複製，因為病毒必須依賴有活性的細胞器才能生存；而近日刊登在國際著名雜誌Cell上的兩篇文章中，來自美國國家過敏症和傳染病研究所的研究人員通過研究發現，HIV可以通過自身來控制病毒是否進行複製，而潛伏期剛好可以給病毒的生存提供基礎，相關研究或可揭示為何喚醒潛伏免疫細胞的HIV治療策略會最終失敗。

在第一篇研究中，研究者表示，當細胞從感染階段過渡到其它階段時HIV都會抑制處於活性狀態，通過利用計算機模型技術，研究者發現名為Tat的HIV蛋白可以作為病毒開關的控制器，而且通過控制Tat蛋白的水平會持續性改變病毒的狀態；相反修飾宿主細胞的狀態對病毒的潛伏期沒有任何影響。

【4】Cell：科學家發現天然免疫抗腫瘤新分子

近日，來自義大利的研究人員在著名國際期刊cell發表了一項最新研究進展，他們發現固有免疫重要成成分PTX3能夠通過調節補體依賴性炎症過程發揮抗腫瘤功能。這項成果進一步闡述了腫瘤與炎症之間的關係，對於研究如何通過調節炎症過程影響腫瘤發生具有重要意義。

研究人員指出，PTX3是固有免疫體液組成中的一個重要組成成分，在抵抗特異性微生物以及調控炎症方面發揮重要作用。PTX3能夠通過與C1q和H因子相互作用，激活和調節補體級聯反應。PTX3缺陷與間葉細胞和上皮細胞癌症發生的易感性增加具有明顯相關性。

研究人員發現，Ptx3-/-小鼠會出現巨噬細胞浸潤，細胞因子合成，血管生成以及Trp53突變增加等表型，這些變化都與癌症發生的易感性增加相關。

【5】Cell：取「雄」之長，補「癌」之短——腫瘤存活新機制

近日，著名國際期刊Cell發表了美國科學家一項最新研究進展，他們發現腫瘤細胞能夠劫持利用雄性生殖細胞特異性表達的泛素連接酶MAGE-A3/6促進AMPK降解，進而維持腫瘤細胞存活。這項研究成果說明腫瘤細胞能夠通過劫持組織特異性機製為己所用，對腫瘤發生髮展和存活具有重要意義。

研究人員指出，AMPK是細胞能量水平的一個主要感受器和調控因子。在代謝應激情況下，AMPK能夠抑制合成代謝促進分解代謝過程以重新獲得能量平衡。腫瘤細胞偶爾會對一個上游調控激酶進行突變抑制具有生長限制作用的AMPK。

在該篇文章中，研究人員發現一種在腫瘤細胞中通過泛素連接酶MAGE-A3/6-TRIM28促進AMPK泛素化降解抑制其生長限制功能的普遍性機制。MAGE-A3和MAGE-A6是具有高度相似性的蛋白，正常表達在雄性生殖細胞，同時發現在許多人類癌症中也會出現重新激活，MAGE-A3/6對於腫瘤細胞的存活是非常必要的，足以驅動非腫瘤細胞出現腫瘤細胞特性。

【6】Cell：個體化醫療新進展——DBP分析快速預測腫瘤化療效果

近日來自哈佛大學醫學院的研究人員在著名國際期刊cell發表了他們的最新研究成果。他們開發了一種叫做動態BH3分析（DBP）的檢測方法，用於預測體內癌細胞對化療藥物細胞毒性的應答情況。這個方法的開發應用或可針對性提高化療藥物對癌症的治療效果，對於腫瘤個體化治療方案的開發具有重要作用。

研究人員指出，目前缺少有效的生物預測標記，為癌症病人準確選擇最佳治療方法。大部分的研究都集中在基於基因型推斷藥物應答表型，用藥物直接擾亂癌症患者體內存活的癌細胞能給予我們非常集中而有用的表型信息，但目前對這方面的研究仍然較少。為解決這一問題，研究人員開發了動態BH3分析技術來分析化療藥物誘導的癌細胞線粒體促凋亡信號網路的早期變化，應用這一方法不需要長期的體外細胞培養過程。

【7】Cell：安靜的環境有利於HIV潛伏

HIV是一種人類免疫缺陷病毒，能夠摧毀人體免疫系統，導致各種疾病及癌症得以在人體內生存，最終導致艾滋病而使患者死亡。目前尚無有效的治癒艾滋病的方法。近日，Nussenzweig團隊發現HIV更容易在安靜的環境中潛伏生存，這一發現使人類在攻克艾滋病的征途中又邁進了重要的一步。

HIV可與淋巴細胞表面的CD4分子結合進入淋巴細胞，從而破壞免疫系統。HIV感染人體後，常被劃分為四個明顯的階段：急性感染期、潛伏期、艾滋病前期和典型艾滋病期。患者在HIV感染後無法治癒的主要原因是CD4+T細胞中存在靜息態的前病毒。為了深入了解潛伏感染的細胞，作者研究了HIV感染的病毒血症患者、正在接受抗病毒治療的患者以及對照人群的HIV病毒的基因組整合譜。結果表明，大部分整合均發生在克隆擴增的T細胞中，且隨著抗病毒治療這些細胞也出現增多。但是，在所有75個擴增的T細胞克隆中，沒有一個克隆包含完整的病毒。

【8】Cell：健康免疫系統是這樣的

科學家們已經發現了一些與自身免疫和感染疾病有關的遺傳學變異。但他們對健康免疫系統的遺傳學調控還並不了解。

美國NIH領銜的研究團隊通過全面的免疫分型，在669對女性雙胞胎中分析了78，000個免疫性狀。他們在此基礎上建立了大規模資料庫，展現了人類免疫系統的遺傳學構成，這項研究發表在三月十二日的Cell雜誌上。

美國NIH過敏與傳染病研究所(NIAID)和倫敦國王學院(KCL)的研究人員通過這項研究為其它研究者提供了寶貴的參考資源，有助於研究正常免疫功能的遺傳學調控，以及遺傳學改變對疾病易感性的影響。

【9】Cell：「垃圾」基因也可致癌

在過去幾年裡，科學家們在長非編碼RNA功能研究方面取得了顯著進展，lncRNA作為多種生物學過程的重要調控因子，目前已經發現其在多種疾病過程如癌症的發展過程中具有重要作用。

近日，來自美國哈佛大學醫學院的研究人員在著名國際學術期刊cell在線發表了他們的最新研究進展，他們發現lncRNA的一個亞型--假性基因可以作為競爭性內源RNA（ceRNA）促進BRAF表達和MAPK激活，導致癌症的發生。

假性基因是lncRNA的一個亞型，其來自於蛋白編碼基因，但失去了編碼蛋白質的能力，長期被當作基因組進化過程中產生的無功能性"垃圾"。但絕大多數假性基因都存在具有高度同源性並且具有蛋白編碼功能的parental genes，並且能夠參與其parental genes的轉錄後調控。

【10】Cell出品之顯微鏡下的生物藝術——你本來就很美

斑馬魚視網膜與人類視網膜不同，斑馬魚的能夠響應損傷而再生。研究斑馬魚如何產生新的感光受體，可提供用於設計治療逆轉人類視網膜變性失明的線索。

為了最大限度地提高其吸收能力，腸道組織由數十億的指狀突起結構——腸絨毛組成。每個絨毛包含上皮細胞、內部的血管、神經、肌肉和免疫細胞。

基底層皮膚癌是人類皮膚癌最常見形式，並且可以在小鼠建模，因為其皮膚結構類似於人類。了解老鼠體內疾病的形式可能為防治人體皮膚癌提供線索。

【11】Cell：癌症免疫療法和靶向療法聯合的前世今生

近日，刊登在國際雜誌Cell上的一篇研究論文中，來自德克薩斯大學MD安德森癌症中心的研究人員通過研究表示，利用免於免疫系統攻擊癌症的藥物同基因組靶向療法相結合或許可以更好地幫助治療癌症患者。

在過去30年里研究者已經闡明了許多參與癌症發生的分子機制，而同時研究者也鑒別出了許多可以誘發癌症的遺傳突變，而針對這些致癌的遺傳缺陷的靶向藥物被證明在很多患者的初期治療中是有作用的，比如靶向作用BRAF基因突變的藥物在幾乎一半的黑色素瘤患者中都可以抑制腫瘤的發生；然而耐藥性隨之而來，因為腫瘤擁有多種基因組缺失，其就可以幫助腫瘤細胞在藥物療法後產生一種耐藥性，BRAF抑製劑在臨床試驗中可以將患者的生存中值延長至7個月。

【12】Cell：全體生物請注意，有癌症可以傳染擴散！

癌細胞是不會傳染的，這是生物學的一個默認公知。不過這一常識已經在北美的東海岸被打破，一種致命的白血病樣的病情已經從加拿大愛德華王子島一路蔓延到紐約州。這可能通過在水中自由漂浮的癌細胞，肆意在軟殼蛤中傳染。美國哥倫比亞大學的Stephen Goff，形容這種癌症的廣泛傳播是「處於超級轉移狀態，能擴散到全新的動物」。這篇研究發表在本周Cell雜誌。

癌症，作為有機體的生命周期中的體細胞突變積累的結果，一般不會傳染或傳輸給其他個體，受限於基於多態表面蛋白的免疫識別和拒絕，特別是在主要組織相容性複合體（MHC）的脊椎動物。不過一些腫瘤是受感染（如病毒）引起的。雖然這些感染源可以是傳染性的，腫瘤仍然是在受感染的個體中通過體細胞的轉化而形成。已知有兩種情況下，腫瘤細胞本身作為傳染性細胞可自然擴散傳播：犬傳染性性病腫瘤（CTVT）由性接觸傳播、塔斯馬尼亞袋獾面部腫瘤病（DFTD）在個體之間通過傳播。在這兩種情況下，腫瘤顯示出基因型不匹配它們的宿主——在所有受影響的動物中發現的腫瘤細胞是具有反映其原始主體的獨特的基因型。

【13】Cell： 脫髮人士的福音，duang~~~

如果有一種可以治療男性禿髮的方法，但這種方法可能有一點疼。來自USC幹細胞所，由Cheng-Ming Chuong領導的研究團隊近日發現，在老鼠身上，通過以一種特殊的方式和密度拔200根頭髮，他們可以誘導出1，200根替代性的頭髮生長。這些研究結果發表在4月9號的Cell雜誌上。

"這是一個很好的例子，即 怎樣把基礎研究導向有潛在轉化價值的工作，"USC Keck醫學院病理系的主任Chuong說。"這項工作將發現潛在的新靶點治療禿頭症，脫髮的一種。"

這項研究開始於幾年前，當時本文的第一作者，訪問學者Chih-Chiang Chen從台灣國家Yang-Ming大學，退伍軍人總醫院來到了USC大學。作為一個皮膚科醫生，Chen知道毛囊的損傷可以影響它周圍的微環境，Chuong的實驗室已經發現，這種微環境的改變反過來，也可以影響頭髮的再生。基於這些理論，他們認為，可能可以通過利用微環境來激活更多的毛囊。

【14】Cell：tRNA碎片或可揭示惡性癌症發生轉移之謎

很多年來科學家們一直非常好奇，不管是細菌還是哺乳動物（包括人類）為何其機體中的小段遺傳物質總是「漂浮」在各式各樣的細胞中，這些片段攜帶著細胞的遺傳指令，用於製造蛋白質，但其長度太短並不足以發揮其正常的作用；近日一篇刊登在Cell上的研究論文中，來自洛克菲勒大學的科學家就發現了這些遺傳片段在機體中扮演重要角色的重要線索，這或為後期開發抵禦乳腺癌等疾病的新療法帶來幫助。

研究者Sohail Tavazoie表示，我們發現這些名為轉移RNA（tRNA）的小片段遺傳物質可以減少乳腺癌細胞的生長和擴散，於是我們就可以利用這一機理來控制乳腺癌的發展；tRNA碎片存在於生命發展的各個階段，其數量可以持續性地增長，即便細胞暴露於低氧水平及其它細胞壓力條件下；但tRNA在機體中的真正目的至今研究者並不清楚，那麼這些小的遺傳片段到底扮演著什麼樣的角色呢？

【15】Cell：抗體注射療法可實現癌症的長期免疫保護

-在治療腫瘤的過程中我們可能會使用被動注射腫瘤特異性抗體的方法。這種方法的原理是依靠抗體的中和效應將病原體進行識別，從而進一步被體內的巨噬細胞吞噬消滅，即"抗體依賴性的細胞毒性效應（ADCC）"。所以說，本質上這是一種短期的治療方法。這一特點導致ADCC無法對腫瘤造成持續性的免疫效應。

新的技術的出現幫我們尋找，鑒定腫瘤特異性的抗原，包括一些在腫瘤發生過程中新出現的抗原物質（neoantigens）。在最近的一項研究中，來自美國洛克菲勒大學的Jeffrey V. Ravetch與David J. DiLillo通過一種腫瘤特異性抗原的模型分析了被動注射抗體是否能夠引起後續的免疫反應。

【16】Cell：要想記憶好 睡眠不可少

-近日，來自佛羅里達的Scripps研究所(TSRI)的研究人員們發現，睡眠可以抑制一些促進遺忘的神經細胞的活性，從而確保記憶得以保存。此項研究在線發表於Cell雜誌上。

早前的研究認為，睡眠促進了記憶的保留，這個過程是通過阻止了一些來源於心理和行為活動的干擾。也就是說，睡眠可以將大腦與所有可以干擾記憶儲存的刺激隔離開來。而此項最新的研究證明，睡眠促進記憶力保留是通過提高鞏固記憶的能力。

研究人員們利用果蠅作為動物實驗模型，他們發現了早前研究的生物學基礎，即神經遞質多巴胺的活性。多巴胺的活性可以調節多種"可塑性"，例如，大腦學習和記憶的能力，及遺忘的能力。

【17】Cell：抗HIV-1天然免疫輔助受體新發現

天然免疫反應對於HIV-1的傳播與致病過程中具有重要的作用，而HIV-1本身也進化出一系列機制逃逸ISG（IFN stimulated genes）的免疫反應。最近的一些研究發現天然免疫細胞內部可能存在一種或多種信號通路用於識別HIV-1的特徵性分子物質，並引起下游的免疫反應，比如IFN的表達。

眾所周知，樹突狀細胞（Dendritic Cell，簡稱DC）是天然免疫的重要屏障，也是連接天然免疫與後天免疫的重要紐帶。人類的DC由於存在一類叫做SAMHD1的磷酸水解酶蛋白，因而能夠降解胞內的核酸物質，從而使得DC本身對HIV-1十分耐受。之前的研究通過向DC內部導入一類HIV-2/SIV 分泌的Vpx蛋白（可以促使SAMHD1的泛素化與水解），從而成功誘導了DC的HIV-1感染效果。該實驗證明這一條件不僅能夠促使HIV-1在細胞內部的增殖，而且也能夠促使細胞分泌IFN。

【18】Cell：科學家發現提高造血幹細胞移植效率新方法

造血幹細胞駐留在骨髓和臍帶血的低氧環境中，但幾乎所有的造血幹細胞研究都是在非生理條件的環境空氣中進行造血幹細胞的分離和篩選。

在該項研究中，研究人員在低氧條件下對骨髓和臍帶血進行了收集和操作，證明將骨髓和臍帶血暴露在環境空氣中會降低造血幹細胞長期擴增過程的細胞得率，同時會增加祖細胞的數量，研究人員將這種現象稱為非生理學氧氣應激（EPHOSS，extraphysiologic oxygen shock/stress）。因此，骨髓和臍帶血中造血幹細胞的數量一直都被低估。

隨後，研究人員通過親環素d（cyclophilin d）和p53將ros的產生和線粒體通透性轉換孔（MPTP）聯繫在一起作為EPHOSS的分子機制進行了實驗探究。MPTP抑製劑--環胞素a能夠保證在空氣中收集小鼠骨髓和人類臍帶血中的造血幹細胞時避免發生EPHOSS反應，從而增加了可用於移植的造血幹細胞數目。

【19】Cell：成年神經幹細胞分化命運出生前已決定

近日，來自美國加州大學舊金山分校的研究人員在國際學術期刊cell發表了一項最新研究進展，他們發現在小鼠中，成年神經幹細胞在小鼠出生之前就已經發生了基因的預編程，會形成特定類型的神經元細胞。

研究人員指出，這項工作從根本上改變了我們之前對於幹細胞的認識，因為之前普遍認為成年神經幹細胞能夠向多種類型的腦細胞方向發育，可能對於神經修復有廣泛的潛在作用，但根據這項研究來看，這種修復潛能的作用範圍可能很窄，並且在胚胎髮育階段就已經被確定了。

與人類大腦類似，小鼠大腦中的神經幹細胞駐留在腦室的壁上，研究人員利用複雜的DNA標記技術對小鼠成年神經幹細胞的發育進行了追蹤，並追溯到它們的胚胎祖細胞。研究人員發現大部分神經幹細胞在小鼠胚胎13天到15天之間產生，處於胚胎期大腦發育的非常早期階段，這些細胞形成之後一直處於靜默狀態，並在之後的生命階段發生重新激活。

【20】Cell：重大突破！科學家發現天冬氨酸或是細胞增殖的限速器

大家都知道線粒體是機體細胞中的能量工廠，其會通過呼吸來釋放我們攝入食物的能量，同時還能以三磷酸腺苷（ATP）的形式來收集能量。近日刊登在國際雜誌Cell上的兩篇研究論文中，來自MIT的科學家們揭示了機體細胞（包括腫瘤細胞在內）增殖需要線粒體呼吸作用的分子機制，當存在其它方式製造ATP時，細胞在沒有呼吸作用提供的電子受體時並不會進行增殖。

對於增殖的細胞而言，其必須有足夠的天冬氨酸存在才能夠製造新細胞所需的RNA和DNA，以及蛋白質，而天冬氨酸作為一種氨基酸是組成蛋白質的最基本的元件，但其不像其它氨基酸一樣，在機體血液中天冬氨酸並不容易獲得，似乎機體會限制血液中天冬氨酸的水平，因此每一個哺乳動物的細胞都需要自己製造天冬氨酸，為了製造天冬氨酸及核酸，細胞就需要產生額外的電子，因為相比細胞攝取食物而言最終產物僅需要少量的電子。

【21】Cell：DNA損傷揭示抗癌新療法

大自然中每一個有機體都會不惜代價保護自身的DNA，但細胞如何精確區分自身DNA的損傷還是入侵病毒外源DNA的損傷依然是個謎底，近日刊登在國際雜誌Cell上的一篇研究論文中，來自索爾克研究所的研究人員通過研究揭示了細胞反應系統精確區分上述兩種威脅的機制，相關研究或可幫助開發新型的癌症選擇性病毒療法，同樣也可以幫助理解為何老化和某些疾病似乎總在為病毒感染敞開著大門。

研究者Clodagh O"Shea教授說道，本文研究闡明了一種基本的機制，即機體如何區分細胞和病毒基因組的DNA斷裂來誘發不同的保護宿主的免疫反應，該研究或可幫助解釋為何特定的狀況，比如老化、癌症化療以及炎症使我們機體對病毒感染變得更加敏感。

許多因子都會引發DNA斷裂，研究者在文章中闡明了名為MRN複合體的一系列蛋白如何檢測DNA和病毒的破裂，並且通過組蛋白來放大這種效應；MRN複合體蛋白會開啟一種多米諾骨牌效應，激活染色體周圍的組蛋白，最終引發一種廣泛的效應來幫助機體細胞修復DNA。

【22】Cell：你和黑猩猩為什麼長的不一樣？

黑猩猩的面部明顯不同於人類，儘管猿類在靈長類進化樹中與人類是近親；近日，一項刊登在國際雜誌Cell上的一項研究論文中，來自斯坦福大學醫學院的研究人員通過研究揭示了具有相同遺傳背景的兩個物種之間面部結構差異形成的分子機制。

研究者表示，關鍵點在於參與面部發育及人類面部多樣性的基因如何被調節，調節水平、調節的時間以及地點等，尤其，研究者發現，人類和黑猩猩可以表達不同水平的控制面部發育的蛋白質，包括參與下巴、鼻子長度及皮膚色素沉積等。Joanna Wysocka教授說道，我們通過研究去理解現代演變過程中機體DNA發生的調節性改變，以及如何如何不同於黑猩猩；我們尤其關注與顱面的結構，其往往會在頭型、眼部位置以及面部結構等方面存在一系列適應性的改變，這或許幫助我們擁有更大的大腦、筆直行走甚至利用喉來進行複雜的演講。

【23】Cell：新技術助推HIV疫苗研發

近日，一項發表於國際著名雜誌Cell上的研究論文中，來自墨爾本大學等處的研究人員利用一種新技術向開發潛在有效的HIV疫苗的道路又邁進了一步。文章中，研究者使用了一種類似的系統生物學的工具—系統血清學方法（Systems Serology），該方法將實驗和計算分析相結合，可以對開發有效HIV疫苗所需的機體複雜免疫反應進行有效梳理。

文章第一作者Chung表示，這項新型技術可以為我們提供一種空前的深度來幫助理解機體潛在保護性免疫反應的發生機制；抗體是抵禦諸如HIV等病毒的重要免疫系統組分，其可以利用多種不同的武器和機制來殺滅病毒，但研究者目前並不清楚是什麼樣的免疫反應或者組合來幫助機體誘導抵禦HIV的免疫力的。

生物谷2015年終盤點

12月7日隆重上線

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