NKTR-214：價值36億美元的免疫治療backbone

2月14日情人節，NEKTAR公布了與BMS高達36億美元的合作協議細節。這是biotech歷史上最大宗的交易之一，更值得注意的是，BMS將預先支付給NEKTAR其中10億現金（upfront cash），並以以36％的溢價購買了價值8.5億美元的Nektar股票 ，後續的14.3億將在NEKTAR取得臨床研究，註冊和商業的里程碑進展後支付。

BMS將有可能從這筆交易中獲得9個瘤腫20個目標適應症。

從NEKTAR公布的合約細節中，可以看到在NKTR-214的合作中，NEKTAR最大程度保留了主動權。NEKTAR是誰？為什麼這麼拽？

NEKTAR是誰？為什麼這麼拽？

在2017年11月SITC會議上，NEKTAR公布了一項 I/II期臨床試驗PIVOT-02的結果(NCT02983045)，旨在評估BMS的重磅抗癌藥物Opdivo(nivolumab)與Nektar的在研新葯NKTR-214聯合治療多種癌症的療效。NCT02983045臨床試驗由MD安德森癌症中心PatrickHwu和Adi Diab博士，和耶魯癌症中心MarioSznol和Michael Hurwitz博士領導進行。PIVOT-02劑量擴展組納入了38例晚期實體瘤患者，包括11例黑色素瘤、22例腎細胞癌和5例非小細胞肺癌。結果令人驚嘆！（參考希望樹）

患者們接受NKTR-214（0.003mg/kg或0.006mg/kg，每二周一次或每三周一次）聯合Opdivo（Nivolumab 240mg每二周一次或360mg每三周一次）。二期臨床劑量確定為NKTR-214（0.006mg/kg每三周一次）聯合Opdivo（360mg每三周一次）。

11例黑色素瘤的客觀有效率64%，其中1名腫瘤完全緩解，另1名的腫瘤完全緩解未確認，疾病控制率91%，中位起效時間1.7個月，截止2017年11月2日，所有緩解的患者仍在臨床組內。

13例初治腎細胞癌，第一次影像評估時的客觀有效率為46%（n=13），疾病控制率85%，第二次影像評估時的客觀有效率60%（n=10），疾病控制率80%，中位起效時間1.9個月，截止2017年11月2日，所有緩解的患者仍在臨床組內。7例經治腎細胞癌，客觀有效率14%，疾病控制率100%。

4例非小細胞肺癌，PD-L1表達均為陰性，客觀有效率和疾病控制率為75%，其中1名腫瘤完全緩解未確認，中位起效時間1.7個月。

雖然僅僅有5例的療效報道，但在PD-L1表達陰性的NSCLC中能夠達到有明確驅動基因接受靶向治療才能夠達到的腫瘤應答率（75%），如果在擴大樣本量的II期/III期中，能夠被重複。NSCLC治療的PARADIGM將再次被改寫。這也將是腫瘤治療的另一場颶風。

NKTR-214為什麼這麼膩害？

NKTR-214是一種新型IL-2細胞因子免疫激動劑。可以通過誘導免疫細胞分泌白介素2來特異性促進腫瘤微環境中的CD8 T細胞和NK細胞（2種免疫治療中最重要的細胞）增殖，以及增加PD-L1表達水平，並且下調抑制性的Treg增殖。

用NKTR-214 Nivolumab治療開始後，腫瘤浸潤淋巴細胞水平增加；NKTR-214僅在外周而不在腫瘤中升高並激活Treg；外周Treg可控制腫瘤外不需要的免疫激活，並可解釋NKTR-214 Nivolumab組合比較理想的安全性表現

為什麼NEKTAR保留開發除PD-1/PD-L1以外的聯合治療的權利

圍繞著名的Cancerimmunitycycle，Nektar Therapeutics還擁有著除了NKTR-214以外強大的管線

TLR激動劑NKTR-262與NKTR-214的協同作用已經在preclinical展現出令人側目的前景

2018年1月，NektarTherapeutics公司(NASDAQ:NKTR)出席了在美國舊金山舉行的第36屆JP Morgan 醫療大會公司的討論主要聚焦在2018年NKTR-214針對多種實體瘤治療的開發計劃。NKTR-214的其他開發計劃包括與檢查點抑製劑、細胞療法和疫苗的組合研究

天蒼蒼，野茫茫，一支紅杏要出牆

在2月14日公布的合作協議中，有一條信息耐人尋味 ：

If Nektar is acquired by a companywith a PD-1/PD-L1, the acquiring company can study their own PD-1/PD-L1 agentwith NKTR-214 without limitation.

如果immunitybackbone的大餅變成現實，NEKTAR擁有的管線的確是塊誘人的巨大蛋糕，這個信息就像是對目前擁有PD-1/PD-L1的ROCHE，AZN，MSD，Pfizer提出的邀請。尤其是剛剛經受了Javelin Lung 200 trial，JAVELINGastric300 trial兩項III期臨床研究失敗的輝哥，可以拿出投資有限公司的氣概，開始買買買了。