肝源性糖尿病發病機制研究進展

肝源性糖尿病發病機制研究進展

肝臟是葡萄糖代謝的主要器官，肝臟功能受損往往影響正常的糖代謝，甚至可出現糖耐量減低或糖尿病，這種繼發於慢性肝功能損害的糖尿病統稱為肝源性糖尿病(Hepa.togenic diabetes，HD)。近年來肝源性糖尿病的發病率有明顯增加趨勢，正逐步得到人們的關注。對於HD發病機制目前尚無定論，許多學者開展了大量的研究，推動了本領域的學術進步，現將近年來國內外研究進展綜述如下。

胰島素抵抗

胰島素抵抗是HD發病的基本機制。胰島素抵抗主要在肝臟、肌肉和脂肪組織，近年來認為胰島素抵抗也涉及腦、胰、腸等器官組織間的信號傳導。胰島素抵抗機制複雜，受代謝、運動、營養、免疫等多種因素影響。現認為與胰島素受體的基因突變關係密切，突變的結果導致細胞表面胰島素受體數目減少及功能缺陷，一方面使之與胰島素親和力下降；另一方面使受體的酪氨酸激酶活性降低，直接干擾胰島素在體內的作用。Shimoda曾在18例乙肝患者的胰腺組織中檢測到HBV抗原與肝內HBV抗原量呈平行關係。非酒精性脂肪肝與2型糖尿病的研究顯示肝臟脂肪浸潤程度與胰島素抵抗關係密切。糖尿病輕重與肝損害程度成正比，肝硬化時肝細胞酪氨酸蛋白激酶明顯減少，反映細胞內胰島素受體後效應減弱，造成受體後缺陷，使胰島素不能發揮作用；同時，胰島素受體的缺陷及胰島素的低敏感性也是血糖升高的重要原因。總之，慢性肝病可能與胰島素抵抗互為因果，互相促進導致惡性循環。

細胞因子及酶代謝異常

慢性肝病時釋放的炎性因子、細胞因子以及激素(胰島素、胰高血糖素、生長激素、遊離脂肪酸等)代謝異常，同時參與了糖代謝紊亂的發生與發展。肝功能障礙時，糖代謝的酶如葡萄糖激酶、糖原合成酶、己糖激酶等酶的活性下降，糖原的合成及葡萄糖利用減少，導致餐後血糖升高；同樣因糖原儲備不足，空腹血糖反而有所下降；另一方面，肝功能受損時，參與糖酵解、三羧酸循環及糖原代謝的有關酶如葡萄糖激酶、糖原合成酶、己糖激酶等酶的活性下降，糖原的合成及葡萄糖利用減少，導致血糖升高；同時白蛋白合成減少，結合皮質醇減少，遊離皮質醇增加，促進糖異生。

胰腺組織損傷

近年來研究表明，肝臟和胰腺有著相似的組織結構和胚胎起源。肝炎病毒除損害肝臟外，對胰腺也有直接損害和親和力；表現為胰島直徑增大，胰島肥大，α和β細胞增多等改變，此系內源性胰島素抵抗的組織病理反應。如果這種情況持續存在，胰島中就會出現透明變化和纖維化。胰島中α和β細胞數量減少，體積變小，細胞變性。p細胞不能分泌成熟胰島素，而分泌更多的前體胰島素(變性胰島素)，使血中總胰島素增加，真性胰島素缺乏。病毒感染時，病毒基因與胰島DNA的整合也可產生變性的胰島素。這些不成熟的胰島素可對「真性」胰島素產生競爭性抑制，佔用為數不多的受體，卻不能發揮正常作用。

慢性肝病特別是病毒性肝炎存在著肝炎病毒及其免疫複合物可同時損害肝臟和胰島β細胞，導致胰腺功能減退，胰島素分泌相對或絕對不足，此類情況常在肝炎發病幾周後出現，其可誘導自身抗體和免疫失調，具體機制有待於進一步研究。並且由於慢性肝病糖耐量減低，可長期刺激β細胞，使β細胞負荷增加，胰島體積增大，β細胞對葡萄糖應答增強，由於β細胞長期處於胰島素高分泌狀態，導致胰島透明性變和纖維化，胰島縮小，數目減少，最終

造成β細胞功能衰退。另外，慢性肝病時，機體血鉀降低，可使胰島β細胞變性，胰島素合成、分泌減少。

門腔靜脈分流

門.腔靜脈分流可以使體內多種物質都不必經過肝臟的代謝而直接進入體循環，其滅活功能相對減弱，必然導致血糖升高，可能導致以下幾種結果。首先，出現餐後高血糖：口服糖類時，可以直接進入體循環，那麼，肝對葡萄糖的攝取率降低，出現葡萄糖「逃逸現象」；其次，出現高胰島素血症：側支循環開放使胰島素不通過肝臟直接進入體循環，影響了胰島素的滅活途徑；再次，加重胰島素抵抗：血液中的胰島素拮抗物質如胰高血糖素、糖皮質激素、生長激素及遊離脂肪酸不必經肝臟清除。

病毒因素

肝炎病毒及其免疫複合物或毒物可直接損害胰島β細胞。乙型肝炎病毒是一種親肝而又具有泛嗜性的病毒。1981年Shimoda首先在血清HbsAg陽性的屍檢胰腺組織中檢出HBVDNA。此後，隨著核酸分子雜交技術的不斷進步，在動物和屍檢的肝外組織中不斷檢出HBVDNA。陸立在對12例慢性乙型肝炎病毒感染合併肝炎後肝硬化患者胰腺組織切片光鏡下觀蹇發現胰島α和β細胞均有所改變，並伴有病毒顆粒存在，提示DNA陽性可能會導致胰島β細胞不能分泌成熟胰島素，而分泌更多的「假性胰島素」，谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)和胰島細胞抗體(ICA)可能是乙肝病毒感染導致機體免疫紊亂所誘發產生的一種針對胰島細胞及其細胞成分自身免疫抗體。李雪梅等對HBV或HCV感染者胰腺組織檢查中發現，HBsAg或／和HBcAg定位於胰腺腺泡細胞質內，陽性表達細胞呈小灶狀或單個散在分布於胰腺組織內。胰島內的HBsAg陽性細胞的分布類似於腺泡細胞，有的位於胰島的邊緣，有的位於胰島的中央；而HBcAg陽性胰島細胞多數為瀰漫著色，且多見於糖代謝異常組。崔春吉在對660例大樣本肝病病例的分析中得出結論：說明肝硬化患者並發糖尿病與嗜酒無明顯關係，而與丙型肝炎病毒感染有明顯關係，故清除丙型肝炎病毒感染可能有助於降低肝硬化患者糖尿病的發生率。

營養因素

肝病和糖尿病均為全身性疾病，兩病並存，相互影響，使病情更加複雜。肝病病人的高糖飲食和保肝治療中大量使用葡萄糖注射液，亦是損害胰島功能的主要原因，導致血糖升高，加重胰島細胞負擔，使胰島功能減退。另外，由於精緻的、含糖類的植物性食物攝人過多，導致植物蛋白攝入過多，亦會影響肝細胞修復。而營養缺乏可使胰島p細胞變性，影響胰島素的合成和分泌，使周圍組織對胰島素的反應性降低。而長期攝食高糖或靜脈輸注大量葡萄糖亦可能過度刺激胰島β細胞，使之衰竭。＊

藥物的影響

肝病治療過程中，由於高糖飲食，使用噻嗪類利尿劑，長期使用腎上腺皮質激素,可使胰島功能失調，導致胰島素相對或絕對不足。如肝硬化患者常因腹水而應用各種利尿劑，其中，噻嗪類(雙氫克尿噻)及呋塞米(速尿)對血糖的影響尤大，長期使用可致糖耐量減退，血糖升高。

幽門螺旋桿菌感染

幽門螺旋桿菌(HP)誘導肝源性糖尿病的機制尚不明確，可能與體液免疫有關。近年來諸多研究證明HP感染與糖尿病血管病變有相關性。楊衛文等對l51例肝硬化患者的研究中發現HP陽性肝硬化患者的血糖明顯高於HP陰性者和正常人，HP陰性和正常人之間則無顯著差異，HP大量感染者明顯高於少量感染者，同時HP陽性肝硬化患者肝功能Child C、B級組明顯高於A級組，而HP陰性肝硬化患者各級之間無顯著差異，說明在肝功能中、重度衰竭HP大量感染時，血糖會顯著升高。HP根治後血糖明顯下降，提示HP在肝硬化患者糖耐量異常及糖尿病的發生中具有一定作用。

遺傳環境因素

目前認為HD的發生有遺傳因素參與，也受環境因素影響。肝硬化門脈高壓導致門一體分流，引起高內毒素血症，內毒素可誘發肝細胞及血管內皮細胞中的N0合成酶產生並大量釋放N0；內源性N0對肝細胞白蛋白合成、肝解毒功能和血液動力學變化起重要調節作用；胰島β細胞含有同有型N0合成酶，所產生的N0隨胰島素的釋放而釋放，而N0與I型MD發展過程中胰島β細胞的破壞有關。因此臨床上使用N0合成酶抑製劑在治療及阻止l型MD的進展具有潛在的應用價值。肝硬化患者血鉀正常。但體內鉀或可交換鉀已有缺失，缺鉀可使β細胞變性，影響胰島素合成與分泌，也可使周圍組織對胰島素反應減低。其他促發因素

藥物或毒物如糖皮質激素、降壓藥、避孕藥、酒精等可影響葡萄糖代謝，鵬程等對肝硬化並發HD患者的臨床資料進行多因素非條件Logistic分析，提示酒精性肝損傷與乙和／或丙型肝炎病毒感染同時致病是肝硬化並發糖尿病的危險因素，提示慢性酒精中毒是肝硬化患者發生糖尿病的重要危險因素。酒精可造成廣泛肝組織損傷，長期積蓄損傷胰腺、垂體等內分泌器官，造成內分泌紊亂，故酒精性肝(ALD)病人存在高胰島素血症及胰島素抵抗，誘發或加重HD的發生髮展。肥胖是逆向影響葡萄糖代謝的因素；種族(黑人)可能是肝源性糖尿病發病的獨立預測因子。.

總之，肝源性糖尿病目前I臨床研究有了一定進展，許多發病機制正逐步得到闡明，但依然有許多問題有待進一步深入研究。肝源性糖尿病的發病因素及機制可能是多方面的，我國肝炎病毒尤其是乙肝病毒感染導致的佔主要位置，乙型肝炎病毒導致機體的以免疫反應為介導的以肝組織損傷為主的全身反應。因此病毒的因素、機體免疫的因素以及胰島素受體及代謝因素可能起到較大作用，當然其中哪些環節起決定性作用還有待於進一步深入研究，為臨床治療提供依據。