清除細菌呼吸道感染抗菌治療的目標

積極清除病原菌是獲得臨床療效的前提條件，對於許多感染都是如此，包括心內膜炎、腦膜炎、骨髓炎和粒細胞減少症等。但是，在呼吸道感染中，對於細菌清除的必要性曾有所爭議。目前已有臨床證據表明在呼吸道感染（如鼻竇炎和中耳炎）中，為達到滿意的臨床療效，也必須清除病原菌。

清除細菌對中耳炎的臨床影響

　　抗生素治療中耳炎的主要作用是清除中耳的病原菌，同時也清除鼻咽部的病原菌，以防止細菌的再次定植。所選用的抗生素不僅在體外要對病原菌有強大抗菌活性，而且要能夠穿透進入中耳液，達到足夠濃度。

　　一項研究採用兩次鼓膜穿刺放液的方法，在206例兒童中耳炎病例中研究了細菌學療效對臨床療效的影響。在123例治療前細菌培養陽性的病例中，經過4～5天的抗生素治療，57例（46％）細菌培養仍陽性，其中21例（37％）在治療的第10天仍無效；66例（54％）細菌被清除，其中僅2例（3％）在治療的第10天時宣布無效。所以，治療第10天宣布無效的病例中91％是在治療4～5天時細菌培養仍陽性者。清除細菌可使臨床有效率增加到最大限度（97％）。4～5天時細菌學治療無效的病例中，約63％在第10天時臨床治癒。

　　另一項試驗採用癥狀嚴重程度分級的方法，對68例兒童中耳炎細菌學療效和臨床療效之間的關係進行研究。其中包括治療前和治療第4～5天時患者的體溫、刺激程度、拉耳朵、充血和耳鼓膜的膨脹程度。每個參數的分數範圍為0～3分，總計最多為15分（最嚴重）。第1天，在用藥前，癥狀嚴重程度的平均（均數±標準差）分為9.5±1.6。治療後的第4～5天，35例細菌培養陽性，33例培養陰性，其癥狀嚴重度評分分別為3.9和2.4（p＜0.01）。評分≤1者在細菌培養陽性病例中有4例（11％），而在細菌培養陰性的病例中有15例（45％）（p＜0.004）。因此，第4～5天時細菌的清除率與患兒的癥狀體征好轉有關。

耐葯菌對中耳炎細菌清除的影響

　　產β－內醯胺酶流感嗜血桿菌的清除情況

　　有3項清除中耳炎患者中耳液流感嗜血桿菌的試驗顯示了產酶株對阿莫西林細菌清除率的影響。阿莫西林對不產酶的流感嗜血桿菌的清除率分別為100％、70％和79％，而對產酶株的清除率分別為37％、34％和40％。阿莫西林對流感嗜血桿菌產酶株的清除率與其自發清除率相仿，也與安慰劑相仿。另一項用阿莫西林和頭孢呋辛酯治療238例中耳炎的對照研究中，阿莫西林的抗菌作用較弱，約60％的流感嗜血桿菌產酶株未被清除，而79％的流感嗜血桿菌不產酶株被清除。頭孢呋辛酯則較為有效，清除了85％的流感嗜血桿菌（包括產酶株和不產酶株）。說明產酶株影響了阿莫西林作用的療效。

　　阿齊黴素體外對流感嗜血桿菌的抗菌活性較紅霉素和克拉黴素為強，其活性不受β－內醯胺酶影響。並且阿齊黴素血清半衰期長，組織穿透性好。但是，dagan等發現儘管阿齊黴素在中耳中有著良好的穿透性，但阿齊黴素治療組中34株流感嗜血桿菌有24株（71％）未被清除，與安慰劑相仿。

　　對於上述結果的解釋是：治療中耳炎時，阿齊黴素濃集在中耳液的炎性細胞內，其細胞外的濃度相對比較低，而流感嗜血桿菌是細胞外的病原菌，所以阿齊黴素的細胞外濃度不足以清除該病原菌。所有的新大環內酯類藥物都濃集在細胞內，因此都不適用於治療流感嗜血桿菌引起的中耳炎。根據以上所列舉的臨床證據，結合藥效學模型，dagan等提出目前所用的阿齊黴素對流感嗜血桿菌的臨界濃度應由1mg/l改為0.12mg/l，從而可以反映出阿齊黴素治療中耳炎時的藥效學對體內抗菌活性的影響。

青黴素和大環內酯類耐葯肺炎鏈球菌的清除情況

　　dagan等研究了中耳炎中耐青黴素的肺炎鏈球菌對抗生素細菌清除率的影響。在該項研究中，口服頭孢克洛和頭孢呋辛酯對肺炎鏈球菌青黴素敏感株的細菌學無效率均＜10％。頭孢呋辛酯對肺炎鏈球菌青黴素中度敏感株（最低抑菌濃度mic=0.125～0.25mg/l）的細菌學無效率保持在＜10％。但是，對肺炎鏈球菌青黴素高度耐葯株（mic=0.38～1.0mg/l）頭孢呋辛酯和頭孢克洛的無效率分別增加到50％和80％，其清除細菌的作用與安慰劑相仿。

　　肺炎鏈球菌對大環內酯類抗生素的耐葯也影響了中耳炎中該菌的清除。阿齊黴素（10mg·kg-1·d-1×3d對大環內酯類敏感的肺炎鏈球菌有高度抗菌作用，清除率為100％，但對大環內酯類耐葯的菌株其作用與安慰劑相仿。這些數據提示阿齊黴素不應作為治療中耳炎的首選藥物，特別是在那些大環內酯類耐葯肺炎鏈球菌高度流行的國家。

　　一線口服抗生素療效不佳的中耳炎常常由肺炎鏈球菌耐葯株所引起，所以可選的治療藥物有限。有人就肌注頭孢曲松治療這些難治性感染進行了研究。一線口服抗生素無效的中耳炎患兒隨機分成2組，接受肌注頭孢曲松（50mg/kg），每日1次，療程分別為1天或3天。單劑頭孢曲松清除了所有的流感嗜血桿菌（20株）和肺炎鏈球菌青黴素敏感株（3株），以及13例青黴素耐葯株（prsp）感染中的6例（46％）。但療程3天的治療組中，prsp的清除率為94％（p＜0.009）。因此，若疑有prsp感染，二線藥物治療以頭孢曲松肌注3天為佳。

影響細菌耐藥性傳播的因素

　　有數據顯示，在流感嗜血桿菌β－內醯胺酶產生率高的國家，肺炎鏈球菌對青黴素的耐葯率也高，提示呼吸道病原菌存在「耐葯綜合征」的現象。將病原菌從感染部位以及咽喉部清除可以防止耐葯菌在社區中傳播。其他因素如抗生素應用總量、療程以及病人對藥物的依從性均影響耐藥性的產生與傳播。

咽喉部病原菌攜帶與克隆傳播

　　鼻咽部菌群中存在大量的病原菌，其中包括耐葯菌，它們可導致感染，或者僅為攜帶狀態，也能引起傳播。抗生素在感染部位所達到的濃度不僅應該對敏感菌和耐葯菌有效，而且應該減少細菌的攜帶率，從而最大限度地降低耐葯克隆及其傳播的可能性。所以對耐葯菌需要應用大劑量的抗生素。在不影響抗菌活性的前提下，縮短療程也有助於防止耐葯菌的產生與傳播。

　　dabernat等比較了阿莫西林－克拉維酸複合製劑與頭孢克肟的療效，前者對prsp具有高度抗菌活性，後者對這些菌株的抗菌活性差。應用阿莫西林－克拉維酸複合製劑後，鼻咽部攜帶青黴素敏感肺炎鏈球菌的患者數由治療前的65例減少至4例（約減少90％），prsp由42例減至17例（約60％）。相比之下，頭孢克肟僅使青黴素敏感菌株減少了30％（由69例降至47例），而且對耐葯菌株無作用。

　　合理應用抗生素能降低鼻咽部病原菌的攜帶率，也能減少攜帶耐葯肺炎鏈球菌的病例數。冰島的一項對兒童的研究結果顯示，給予3劑或更多的抗生素治療後，prsp攜帶的比數比（or）分別為：復方磺胺13，紅霉素12，β－內醯胺類6。僅給予1～2劑抗菌藥物後，三類抗菌藥物的比數比均為7～8。

抗生素的處方量與細菌耐藥性的變化

　　長期以來人們一直懷疑抗生素耐葯在世界範圍內不斷增加與抗生素的應用方式有關。義大利、西班牙與芬蘭的研究資料表明化膿性鏈球菌對大環內酯類耐葯的發生率與大環內酯類藥物的應用相關。然而，在許多情況下，抗生素的應用與耐葯之間的關係並非那麼簡單。例如，應用作用時間長的大環內酯類藥物（阿奇黴素與克拉黴素）與大環內酯類耐葯的肺炎鏈球菌發生率相關，而用作用時間短的大環內酯類藥物則沒有這種相關性。研究人員認為不同抗菌藥物的效力與藥物動力學參數，決定了藥物選擇耐葯克隆的潛力各不相同。

抗生素的劑量

　　一般認為，由於處方不恰當或患者對治療的依從性差使得抗生素的用量低於理想的劑量，以及長療程給葯可以促使耐葯克隆的傳播。

　　對16例兒童攜帶prsp的研究支持這一假說。16例病人中有10例接受小劑量長療程的抗生素治療。prsp攜帶與既往30天內曾經口服β－內醯胺類抗生素相關（p=0.03），or為3。當劑量低於平均值時，or升至5.9,並有統計學意義（p=0.02）。

藥物動力學/藥效學作為細菌清除的預測因素

　　在動物實驗中，應用β－內醯胺類與大環內酯類藥物，血清藥物濃度在給葯間期約40～50％的時間內均大於mic，動物存活率高（＞90％）。給藥方案（每次劑量與給葯頻率）是決定這一作用的最重要的因素。對於氟喹諾酮類和大環內酯類藥物，藥物曲線下面積（auc）與mic的比值和藥物療效的關係更為密切。

　　動物實驗中所必需的藥物動力學/藥效學(pk/pd)參數也得到臨床研究結果的證實。臨床治療中耳炎和鼻竇炎，當青黴素大於mic時間(t＞mic)約為40％，頭孢菌素類為50％時，細菌學有效率（清除）高。應用大環內酯類藥物治療肺炎鏈球菌敏感菌株感染時，紅霉素和克拉黴素的常規給藥劑量可使t＞mic達88～100％，細菌學治癒率為93～100％。而相比之下，對於流感嗜血桿菌典型菌株，因血清峰濃度往往低於mic，細菌學治癒率僅為15～20％。

　　當病原菌對抗菌藥物的敏感性降低時，藥物便不能獲得預期的細菌清除所必需的pk/pd參數。例如，就大環內酯類藥物阿奇黴素來說，auc/mic是最重要的pk/pd參數。阿奇黴素治療大環內酯類敏感的肺炎鏈球菌所致的中耳炎時，auc/mic值為50，細菌學治癒率為100％。而對於大環內酯類耐葯的肺炎鏈球菌，auc/mic值＜0.4,細菌學治癒率與安慰劑相同。對於流感嗜血桿菌，阿奇黴素的auc/mic值為1.5，但細菌學治癒率與安慰劑相似。

　　總之，根據pk/pd參數預測，阿莫西林－克拉維酸複合製劑與頭孢曲松能最有效地清除導致中耳炎的各種病原菌，因而應作為這一適應證的一線用藥。

青黴素耐葯對治療肺炎鏈球菌肺炎和敗血症的影響

　　對於各種呼吸道感染，β－內醯胺類抗生素能很好地進入肺組織，因而血清藥物濃度與感染部位的濃度相似。而且，肺炎球菌對β－內醯胺類耐葯不是絕對的，即便是對於某些高度耐葯的菌株，增加劑量仍可以獲得所需的pk/pd參數。因而，大劑量的青黴素可以清除引起肺炎的多重耐葯肺炎鏈球菌。

　　就青黴素來說，靜脈推注給葯後，對於青黴素敏感和中度敏感的菌株（≤1mg/l）血清濃度t＞mic≤6h。

　　對於高度耐葯（4mg/l）的肺炎鏈球菌，靜脈內給予最大劑量（500萬單位）青黴素時血清濃度t＞mic可達4h。然而，2400萬單位於24小時持續靜脈滴注（並給予首劑負荷量）時，整個給葯期間血清青黴素濃度可大約穩定於20mg/l。這一數值高於所有肺炎鏈球菌的mic，其中包括青黴素耐葯株。

　　大劑量的青黴素常用於治療肺炎。對於青黴素高度耐葯的菌株，每6小時靜脈推注給葯400萬單位時，血清濃度t＞mic占整個給葯間期的50％以上（3h）。

　　pk/pd數據提示治療肺炎和敗血症（除腦膜炎外）時，即便是對於青黴素高度耐葯的菌株，應用大劑量的β－內醯胺類抗生素注射給葯，臨床上也不會無效。

　　綜上所述，治療耐青黴素的肺炎鏈球菌肺炎，應將β－內醯胺類抗生素作為一線用藥。治療青黴素mic≤2mg/l菌株引起的肺炎，選用大劑量的青黴素或頭孢呋辛注射給葯較為合適。當mic≥4mg/l時，可選用頭孢曲松或頭孢噻肟注射給葯，大劑量的青黴素也有效。新氟喹諾酮類藥物對革蘭陽性菌的作用較強，也可作為替代用藥物，但只能用於成人。β－內醯胺類抗生素仍然是經驗治療（如社區獲得性肺炎）的首選口服藥物。