腫瘤經典病例集錦：低位直腸癌同時性肝轉移診治策略

對於低位直腸癌同時性肝轉移患者的治療，目前國際上存在很多爭議。例如，治療順序應該如何安排？肝轉移初始不可切除，應該選擇何種治療手段？在一線化療效果不佳的條件下，下一步治療選擇？接下來我們將以病例的形式，和大家共同探討。

病例

患者 54 歲，男性，2016 年 2 月因為「腹瀉、便血」就診於北京大學腫瘤醫院胃腸外三科。腸鏡：距肛門 4～10 cm 可見環 4/5 周腫物，病理提示中分化腺癌；腹部 CT：肝實質內多發低密度灶，較大 21 mm，轉移可能性大，共 7 處病灶，可切除。盆腔 CT：符合直腸中下段癌，漿膜面模糊；直腸周圍及左側髂內、外血管多發淋巴結，傾向轉移。

臨床分期 T3N + M1，胸部 CT 未見異常。超聲造影：肝內多發（約 7 個）病灶，考慮 M，肝右葉可疑廓清灶，M 待除外。CEA 10.07(ng/mL) ，基因檢測：Ras 及 Braf 未見突變。

圖 1 為患者 2 月腹部 CT，示肝實質內多發低密度灶，較大 21 mm，轉移可能性大，共 7 處病灶

圖 2 為患者 2 月盆腔 CT，示漿膜面模糊；直腸周圍及左側髂內、外血管多發淋巴結，傾向轉移

治療 - 同步放化療

2016 年 2 月就診我院胃腸外三；2016 年 3 月 14 日至 2016 年 4 月 13 日行放療，50.6 Gy/22f；2016 年 3 月 16 日及 2016 年 4 月 6 日同步行 XELOX 化療 2 周期；2016 年 4 月 27 日腹部 CT：肝臟大小、形態未見異常，肝實質內多發低密度轉移灶較前增多增大、邊緣模糊，部分消失。現較大約 26 x 22 mm，原約 23 x 20 mm，肝內膽管及血管未見異常。CEA15.07 ng/mL（原 10.07 ng/mL）；療效評估：PD（疾病進展）。

圖 3 為患者行 XELOX 化療 2 周期後的腹部 CT 與初始腹部 CT 的對比圖

圖 4 為患者 4 月 27 日腹部 CT，示肝臟大小、形態未見異常，肝實質內多發低密度轉移灶較前增多增大、邊緣模糊，部分消失，現較大約 26 x 22 mm，原約 23 x 20 mm，肝內膽管及血管未見異常

治療 - 轉化治療

2016 年 5 月 13 日 行 FOLFIRI + 西妥昔單抗注射液化療 4 周期；2016 年 7 月 11 日複查腹盆 CT：肝臟大小、形態正常，實質內多發低密度灶較前相仿，較大約 26 x 22 mm，肝內未見新增佔位及異常強化灶，膽管及血管未見異常。直腸中、下段腸壁不規則增厚同前相仿，最厚處約 16 mm，強化較前減低，局部腸腔狹窄、外膜面模糊同前。

左側髂內、外血管旁及直腸上動脈旁多發淋巴結較前縮小，較大原約 12 x 9 mm，現約 8 x 4 mm。CEA3.90 ng/mL（原 15.07 ng/mL），CA199 12.97 U/mL。療效評估：SD（疾病穩定）。

圖 5 為患者初始腹 CT、行 XLOX 化療後的腹部 CT 及行FOLFIRI + Cet 4C 後的腹部 CT 對比圖

超聲提示部分病灶較前增大；超聲造影：8 個病灶（原 7 個）；腹部 MRI： 患者 15 年前曾因骨折行內固定術，此時開具證明，可行 MRI 檢查，故第一次行腹部 MRI 檢查（釓塞酸二鈉注射液）。共發現 16 個病灶（左肝 4 個，右肝 12 處），右肝 1 處病灶位於肝中靜脈旁，左肝 1 處病灶位於矢狀部旁，其他病灶均表淺，可局部切除。

圖 6 為患者 8 月 8 日腹部 MRI，示共發現 16 個病灶（左肝 4 個，右肝 12 處），右肝 1 處病灶位於肝中靜脈旁，左肝 1 處病灶位於矢狀部旁，其他病灶均表淺

圖 7 為患者 7 月 11 日腹盆 CT，示左側髂內、外血管旁及直腸上動脈旁多發淋巴結較前縮小

小結與下一步治療

1. 小結

肝轉移不可切除，但有局部 R0 治療的機會（切除聯合射頻）。肝內病灶 XELOX 化療後有消失病灶，也有新發病灶，同樣，FOLFIRI + Cet 化療後大部分病灶縮小，也有病灶略有增大，說明該患者肝內病灶存在異質性。

2. 下一步治療

（１）手術聯合 RFA 治療肝轉移，然後行直腸癌根治 。

（２）二線化療為縮小 SD，繼續 FOLFIRI + 西妥昔單抗注射液治療，再考慮手術。

（３）更改化療方案，根據療效決定下一步治療。因該患者肝內病灶存在異質性，是否可升級為三葯 + 西妥昔單抗注射液？改用貝伐單抗？

（４）肝臟 HAI 治療，繼續轉化。

（５）僅切除原發灶，不考慮肝轉移手術治療。

（６）患者為高危複發，手術效果不佳，建議姑息化療，不考慮原發灶與肝轉移的手術治療。

專家點評

「袁瑛教授浙，江大學醫學院附屬第二醫院腫瘤科」

患者中老年男性，診斷低位直腸癌伴多發性肝轉移（cT3N + M1，RAS 野生型，BRAF 野生型）。初始肝轉移評估為可切除，經放療同步兩葯（XELOX）化療兩個周期後，肝臟病灶增多增大評價為 PD；更換化療方案為 FOLFIRI + 西妥昔單抗治療 4 個周期後肝臟評價 SD。

經普美顯肝臟 MRI 檢查一共發現 16 個病灶，肝外科評估為或可切除或可射頻。經前期治療後原發灶有退縮。這是一個在指南共識中找不到答案的患者。後續的治療目標的設定和治療方案的選擇需要建立在對原發灶和轉移灶全面評估的基礎上，並綜合考慮患方的期望值和依從性。意見有以下幾點：

1. 患者對內科治療不敏感，XELOX 進展，FOLFIRI + 西妥昔單抗 SD，且異質性很強，兩個不同方案治療過程中肝臟病灶的反應均不一致，後續內科治療進一步縮小的幾率很小。

2. 需要進一步完善原發灶的評估，如果結直腸外科醫生認為原發灶能根治性切除，則對於肝轉移灶的處理可以積極一些。肝臟病灶目前經肝外科評估仍屬於可局部處理病灶，因積極抓住這個治療的時間窗進行手術切除或聯合射頻治療。

3. 如果原發灶無法根治性切除，該患者則只能以姑息治療為目標，繼續 FOLFIRI + 西妥昔單抗治療。

總之，這是一個全身治療效果欠佳、總體預後不良的患者，即使經過努力做到了原發灶和肝轉移灶的 R0，後續再次出現轉移的機會風險均很高。

「孫凌宇教授，哈醫大四院腫瘤外科」

直腸癌肝轉移不可切除，但有局部 R0 治療的機會，全身治療後原發灶緩解而肝內病灶存在異質性。思考和建議如下：

1. 初始評估和治療目標：

新版的 ESMO 指南提出「寡轉移」和「瀰漫性轉移」的概念, 我認為具有雙重意義：

（1）對腸癌肝轉移理念認識不清的單位，應改變腸癌肝轉移就是晚期、手術無意義的觀念，對寡轉移的患者要儘可能做到原發灶和轉移灶的 R0 切除，即便轉移灶不易切除也可以採取其他局部治療手段達到 NED 的效果，方能獲得 5 年生存率。

（2）對腸癌肝轉移治療比較先進的中心，要避免過度的手術治療，要把技術可切除與腫瘤學可切除相結合，防止術後短期內複發。該患因體內有鋼板初始評估不足，一度以轉化為治療目標。後 MRI 檢查（釓塞酸二鈉注射液）共發現 16 個病灶，雖外科技術可以實現左半肝聯合右葉局部切除，但因經歷兩線的化療其生物學行為不明或較差，故治療目標暫且為「疾病控制」，繼續採取全身姑息治療。

化療方案的選擇我認為既然不以轉化為目的，三葯聯合可以不考慮，考慮 FOLFIRI + C225 方案有效且左半結腸應用 C225 的優勢，該方案可以繼續應用。對於腫瘤異質性的問題，待 FOLFIRI 用到極致也可以把一線的 XELOX 方案重新應用。

2. 肝轉移灶是否局部治療？

在 CELIM 研究中，肝臟初始不可切除通過轉化治療後行 R0 手術，3 年後的複發率為 92%，但是患者還是從手術中有明顯的生存獲益。甚至對於 R1 切除來說，患者也有和 R0 切除相似的獲益。研究者提出「這些 R0 的肝切除術不是治癒性手術，而是為延長患者生存的更多一線治療手段」。

該患者 RAS 及 BRAF 基因均未見突變，預後較好，我認為可以在多線全身化療後大部分病灶消失，另有小部分病灶增大或出現新發病灶即所謂「寡進展」時採取射頻等局部控制手段，以減少化療藥物用量並進一步延長生存。

3. 原發灶是否切除？

韓國和日本有研究顯示腫瘤位於直腸、腫瘤大於 5 cm 時或腸鏡無法通過腫瘤時，原發灶常出現併發症並且需外科干預。一些回顧性研究表明, 對不可切除的轉移性結直腸癌切除原發灶可能會有 OS 和 DFS 獲益。而前瞻性研究 CAIRO4 和 SYNCHRONOUS 等試圖揭示轉移灶不可切除而原發灶無癥狀患者初診時行原發灶切除的意義，但結果尚未公布。

此例患者原發灶位於距肛門 4～10 cm，環 4/5 腸周，雖然目前全身治療有效，但以後出現梗阻的幾率仍大，是在肝臟病灶長期穩定後行原發灶切除和肝轉移灶局部治療，還是等到原發灶進展出現癥狀時進行減症手術？需要具體衡量腫瘤的生物學行為、機體對手術耐受能力、直腸癌術後生活質量的保存等多方面因素。

最後以十六個字總結此例患者的診治：「瀰漫轉移，全身治療；腸肝切除，等待時機」。

「姚雲峰教授，北京大學腫瘤醫院胃腸外三」

該患者是一例中下段直腸癌同時性肝轉移患者，初始肝臟轉移評價應至少為潛在可切除。CT 發現七枚病灶，影像學表現七枚病灶在可切除範圍，多數分布於右肝，但轉移病灶數目較多，很可能還存在其他潛在病灶，獲得 R0 切除的機會相對不大。原發病灶為直腸中下段直腸癌，伴髂內外血管旁淋巴結轉移，就直腸局部而言確實存在術前放化療指證。

肝臟病灶的負荷雖然不大，但處理困難，預期肝臟病灶經過治療獲得 R0 切除的機會不大。因此，即使選擇盆腔放化療，我認為初始階段並不是放療的好時機。對於這個患者，相對年齡較輕，治療態度應當相對積極。根據 ESMO 指南，決定患者今後治療方向的重要指標還是腫瘤的生物學行為，所以目前應以全身化療為主，可以聯合靶向藥物治療。

肝轉移病灶位置相對局限於右肝，病灶較小。即使不聯合靶向也可能存在病灶消失風險。對於目前治療的選擇，我還是認為可以聯合藥物和靶向治療，4～6 周后評效（適當提前評效時間），再進行 MDT 討論。

在實際治療中 XELOX 同步放療，然後行 FOLFIRI 聯合西妥昔單抗化療 4 周期。在兩段化療周期中，腫瘤都表現除了異質性，病灶有的消失，有的新發。我個人選擇下一步治療：手術切除原發病灶。誠然，目前肝臟的病灶處理更加棘手（數目較多），而原發病灶化療後獲益，腫瘤異質性的表現也支持腫瘤多克隆理論。

該患者術前接受的化療療程也較長，手術應在可控制範圍進行。基於以上觀點，我認為首先處理原發病灶。原發病灶切除後可繼續行化療，並觀察患者肝臟病灶對於藥物的反應，觀察腫瘤的生物學行為。經過 MDT 再決定下一步治療。

「王崑教授，北京大學腫瘤醫院肝膽胰外一」

此病例為運行病例，直腸癌同時性肝轉移，由於患者既往有骨折病史，體內有金屬，故初始基線檢查無論是原發灶還是肝轉移都未使用核磁。初始評價結果肝臟可切除，原發直腸是 T3N+，CRS 評分 3 分，所以經 MDT 討論，制定的是先行同步放化療，XELOX 聯合長程放療，由於出現新發病灶及部分病灶增大，評效肝轉移 PD，原發灶 SD，故更改化療方案。

RAS、RAF 野生型，故行 FOLFIRI + 西妥昔單抗注射液四個療程，CT 評效縮小的 SD，直腸原發灶有效，腫瘤標記物降至正常，本打算肝臟優先行切除聯合射頻，二期切除原發灶。恰恰有趣的是，和原醫院確認後，原骨折行金屬植入物，可行核磁檢查，所以行增強核磁檢查後，發現肝臟病灶與 CT 檢查差異很大，CT 發現 7 個病灶，核磁發現 16 個病灶。

目前最為困惑的是，病灶數目差別如此之大是因為兩種檢查方法造成的？還是二線化療＋靶向進展後的結果？目前不得而知。但是總的看來，目前患者直腸癌同時性肝轉移，肝轉移不可切除，同步放化療後，肝轉移進展，二線化療 + 靶向效果不明確，但至少效果不明顯，生物學行為不好，雖有手術聯合射頻治療的可能，但是時機不好，個人不建議此時行局部治療。只有全身治療有效的情況下，局部治療才可能有意義。

原發灶目前也沒有癥狀，不需處理。剩下還有幾種方法可以嘗試：

1. 繼續原方案再做 2 個療程，然後評效，畢竟前兩次評效用的 CT 和核磁，因為方法學的問題有可能存在差異。

2. 換靶向或三葯 + 靶向，病人身體情況尚好，應該可耐受。

3. HAI，仍有可能提高局部肝臟病灶有效率。如果這三種治療的任意一種如果對肝轉移灶有效，個人覺得此病人還有局部治療的機會，否則只能維持治療了。

本文作者來自北京大學腫瘤醫院肝膽胰外一科，由北京大學腫瘤醫院肝膽外一微信訂閱號授權轉載。

編輯： 文千月