胸腺功能發現的故事

在我們胸腔的前面，心臟的上方有一個淋巴樣器官，它有一些古怪的特徵：在胚胎時期，它相對於身體的其他器官來講，重量是最大的，大約有10-15克；出生後，它繼續長大，到12歲時可達到30-40克，但到青春期，性成熟以後就開始退化了，體積越來越小，到老年時，它萎縮得比出生時還小，而且大部分都被脂肪組織所取代了。它是一個淋巴器官，充滿了淋巴細胞，但它與其他淋巴器官不同，即使機體受強烈的抗原刺激的時候，它也完全「無動於衷」，在結構上不發生什麼變化，它的功能始終不清。19世紀末，20世紀初，有一批學者曾企圖揭開胸腺的功能之謎，他們主要從發育生物學的角度去研究的。因為胸腺奇特的生長變化特點，使他們相信，胸腺可能是一個與身體生長發育有關的器官，但他們的研究並沒有獲得任何有價值的結果。在此後的近半個世紀中，胸腺就很少有人問津，它被認為是一個「退化的器官」，默默地躺在胸腔里。一般的生理、解剖教科書偶爾提到它時，也公認為它是一個功能不清的淋巴器官。到50年代，揭開胸腺功能之謎的時機開始成熟了。

1951年，一個54歲的老人被送進美國明尼蘇達大學醫學院附屬醫院，病人奇特的病史引起了該院著名的兒科學和免疫學教授古德（Robert Good）的興趣。這個患者年青時身體健康，但近幾年卻不斷地發生嚴重的細菌感染。幾年來，他至少已患了17次肺炎，這次又因嚴重肺炎被收入院。一份化驗報告發現，患者血清中幾乎沒有丙種球蛋白，這說明患者體內幾乎不存在抗體。顯然患者嚴重的免疫功能缺損正是他反覆細菌感染的原因。但是為什麼這個老人會出現這種非常罕見的「無丙種球蛋白血症」呢？一張X-光片子引起了古德教授的注意：患者胸腺有一個巨大的良性腫瘤。

巨大的胸腺瘤和無丙種球蛋白血症，這二種都是極為罕見的疾病，同時出現在一個病人身上，難道是偶然的嗎？古德是位臨床醫生，但卻也是一個造詣很深的免疫學家，他知道胸腺在正常狀態下，沒有任何證據顯示它有什麼功能，但是世界上有許多事情都是在「非正常」的情況下才表現出它的真正面目的。譬如我們都知道，在正常體溫下，口服阿斯匹林表現不出它的降體溫功能，但當我們發燒的時候，阿斯匹林的退燒功能就表現出來了。現在胸腺上長了一個瘤，病人的免疫功能就嚴重缺陷了。那麼胸腺是否實際上就是一個免疫器官呢？古德被頭腦中閃過的這一靈感的火花激動了，他十分興奮，決定要用實驗來證明這一設想。

他想，如果患者的免疫功能缺損是由胸腺的病變引起的，那麼切除正常動物的胸腺一定會造成這個動物免疫功能的缺損。實驗是在家兔身上進行的。切除了胸腺的家兔，用牛血清白蛋白做抗原免疫，然後檢查它是否會產生抗體。古德滿懷希望地等待著預期的結果，但結果卻使他大失所望：切除了胸腺的家兔，對牛血清白蛋白的抗體反應幾乎沒有受到什麼影響。雖然他相信胸腺必定與免疫功能有聯繫，但是卻苦於得不到證明，於是他只好將這個沒有成功的實驗寫成報告公佈於世。事實證明，這篇報告自己失敗的研究論文具有非常重要的價值。古德對胸腺功能的推測引起了許多科學家的注意。就在古德的報告發表的不久，其他學者又相繼報告了七個同樣的患者，他們都是胸腺瘤，並且都表現了不同特點的免疫功能缺陷。這些事實使人們越來越感到，胸腺決不只是一個簡單的退化器官。這條思路一旦被確認，籠罩在胸腺功能上的迷霧就開始飄散了，謎底的揭開就在眼前。只要智慧的火花一閃，就會澄清迷霧，出現蔚藍的天空。有趣的是，這點燃火花的引線早已靜靜地躺在浩瀚的書海之中。

大約在300多年前，義大利解剖學家法布雷西斯（Fabricius）研究過雞的一個隱藏的囊樣淋巴器官，它位於雞的泄殖腔背側，並與泄殖腔相連。它在雞胚一周左右形成，逐漸發育成為一個梨形的囊狀結構。小雞出生後，囊繼續長大，到5-12周齡是達到最大體積，性成熟時開始退化，到12月左右，就逐漸消失。這個器官由於法布雷西斯的研究，而被命名為法氏囊。後來發現，所有鳥類動物都有法氏囊。對這個與胸腺一樣具有神秘特徵的器官的研究，幾乎經歷了與胸腺完全相同的過程。自法布雷西斯以來，人們對法氏囊的發育生物學，它與激素的關係，以及它對鳥類動物生長發育的影響，都進行過詳盡的研究。為了確定法氏囊的功能，一個名叫凱德爾（Kiddle）的鳥類動物學家曾在1928年，首次用切除法氏囊的方法，研究過它對鴿子生長發育的影響，但沒有獲得有意義的結果。

50年代初，美國密西西比州立大學動物學系教授格立克（Glick）進行鳥類法氏囊與生殖器官發育之間關係的研究。由於他深知法氏囊生長最快的時期是在出生後的頭三周，於是決定在這個時期將其切除。1954年，他分別對9隻小雞在出生後的2天、12天、19天和21天時，切除其法氏囊，以觀察它們對小雞生殖系統發育的影響。小雞長大後，除觀察到法氏囊切除的越早，雞的睾丸和卵巢也都略大一些外，並無任何新的發現。這樣，這幾隻新生期切除了法氏囊的雞就被置之一旁。一個與他一起工作的Chang氏正在進行鳥類動物的分類學研究。他用的方法之一是用沙門氏菌O抗原注射小雞，然後再測其抗體產生的情況，以作為鳥類分類的一個指標。非常湊巧的是，Chang在實驗時使用的雞中，正好有格立克不要的那9隻初生時切除法氏囊的雞。此時這些小雞已經6月齡了。Chang給這些雞注射抗原後驚奇地發現，其它雞都能產生正常的抗體，但凡是切除過法氏囊的雞沒有任何抗體產生。這一十分重要的現象立即引起了他的注意。很顯然，這些雞對沙門氏菌抗原不發生免疫反應必定與其法氏囊切除有關。他們進一步的研究肯定了這個結論，並發現只有在鳥類生長發育的早期切除法氏囊，才會嚴重一地損害抗體產生能力，而在成年後切除則幾乎沒有影響。1956年他們題為《法氏囊與抗體產生》的論文發表。人們開始認識到，法氏囊控制著抗體的產生，現在我們知道，法氏囊是鳥類動物B細胞發育的器官，沒有法氏囊，就不會有成熟的B細胞，抗體當然就不會產生了。格立克和Chang的論文一發表，立即引起古德的注意，於是立即開始對胸腺功能的新研究。實驗仍在家兔身上進行，不同的是在家兔出生後1-5天內即行胸腺切除術。切除了胸腺的家兔長到7-8周齡時，用牛血清白蛋白免疫，然後檢查血清中抗體產生的情況。實驗結果令古德激動不已：新生期切除了胸腺的7隻家兔幾乎都不能產生抗體，而對照組正常家兔的抗體反應都完全正常。1961年4月，在美國免疫學協會的年會上，他們宣布了這一結果，確認胸腺是一個重要的免疫器官。

與此同時，英國切斯特–貝蒂研究所的一個剛從醫學院畢業的年輕人米勒（Miller）在著名的「柳葉刀」雜誌上發表了他的一篇論文，題目是《胸腺的免疫學功能》。他原來是想研究胸腺與小鼠白血病之間關係的，雖然他並不知道格立克和Chang對法氏囊的研究，但憑著年輕人敏銳的直覺，他覺得應當在小鼠新生期切除它的胸腺。結果他並沒有發現胸腺與白血病的發生有什麼關係，卻意外地發現小鼠的免疫功能嚴重受損，表現為外周血淋巴細胞明顯降低，淋巴結和脾臟發育很差，特別是對異體皮膚也失去了排斥能力。現在來看，米勒的工作更加準確地揭示了胸腺的功能，因為胸腺是T細胞發育的器官，它所影響主要是細胞免疫功能，因此用皮膚移植作指標更準確。胸腺功能的發現將原來認為是均一的淋巴細胞分成了二類，即胸腺衍導的T細胞和法氏囊（或骨髓）衍導的B細胞。

古德也是幸運的，他選擇抗體作胸腺功能的指標是不大準確的，但B細胞對某些抗原的反應需T細胞輔助。古德應用的正是這種T細胞依賴的抗原牛血清白蛋白。這樣，胸腺功能受損，不能產生輔助T細胞，所以B細胞不能活化，抗體也就不能產生了。在胸腺功能發現的過程中，有許多偶然的故事，但是正如馬克思講的：「在表面上是偶然性起作用的地方，這種偶然性始終是受著內部的隱藏著的規律支配的。」實際上，從50年代起，免疫學已經進入了它的「革命時期」，許多免疫學的新發現，包括淋巴細胞的功能，免疫耐受的研究，都取得了許多重要的突破，在這樣的時代背景下胸腺這麼重要的免疫器官，它的功能被揭示出來，就是必然的了。實際上正如我們已經知道的，即使沒有所有這些偶然的事件的啟發，年輕的米勒也同時獨立完成對胸腺免疫功能的證明，甚至在形式上比古德更為完美。當然，這麼多偶然性湊在一起，使胸腺功能的發現過程變得有趣，科學因此而變得更激動人心。認識胸腺這個神秘、怪異而又極端重要的免疫器官也許也真值得有這麼一段曲折過程。目前對胸腺的研究已成為一個專門的「胸腺學」，並衍生出了許多與它相關的新領域。譬如它與衰老的關係就是一個正在深入研究的領域。

胸腺功能的發現是免疫學研究中的重大突破，曾多次被提名諾貝爾獎。古德是一位名高望重的免疫學家，曾任著名的斯隆.凱特林腫瘤研究所所長，他甚至 做過「時代」周刊的封面人物。米勒是一個剛從醫學院畢業的初級研究人員。二人為胸腺功能發現的優先權之爭一直沒有停止。但學術界普遍認為，米勒的工作更淮確地證明了胸腺的真正功能。1985年古德因手下研究人員作假而辭職，併到佛羅里達卅聖彼得斯堡兒童醫院任主任醫師，併兼任南佛羅里達大學的研究教授，直至2003年去世，按規定，他已不可能獲諾獎了。米勒則作為資深科學家長期在澳大利亞墨爾本著名的Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research工作，現是墨爾本大學(University of Melbourne)榮譽退休教授。多年來，他和他的團隊都在為他的諾貝爾獎的目標而執著不懈遊說。隨著人們對胸腺在免疫系統中的重要作用的越來越深入的認識，他的諾貝爾獎之夢也許總會有實現的一天吧？