癌細胞的六種武器

癌症從有記載的歷史來看，它已經陪伴了人類數千年之久，古希臘醫生希普克輪特曾認為癌症如同所有的其他疾病一樣，是體液失衡的結果，屬於「黑膽汁憂鬱症的附屬物」。隨著科學的發展，人們對癌症的認識也在不斷的更新，但直到Watson和Crick為分子生物學奠基之後，人們才對癌症有了深入的認識。現在較為一致的看法是癌症的本質可以歸結為各種原因引起的基因結構和功能的異常。

癌細胞幾乎肆虐橫行在人體的每一個部位，從大腦到各個器官，從表皮到骨骼，我們曾經在進化中得到的，在生物界引以為豪的人體在癌細胞面前顯得那麼不堪一擊。值得注意的是，癌細胞並非入侵的外族，它們與組成人體的正常細胞是遺傳背景完全相同的細胞，不同之處在於它們基因結構和功能的變化賦予了它們六種武器，從而使得它們能夠在體內縱橫捭闔，所向披靡。

武器一：自己動手之生長信號的自給自足

在人體這個迄今為止最為複雜的系統中，倘若一個細胞想要改變其現有狀態（如從靜止到生長分化狀態的改變），必須接收到一系列相關指令這一過程才能進行，這同軍隊中的令行禁止一樣。這些改變細胞狀態的指令也叫信號分子，通常它們是外源性的，一般由另一類細胞產生。就這樣，數以萬億的細胞各司其職，在和諧統一的秩序中維繫著人體的健康。到目前為止，科學家在正常細胞中還沒有發現一起例外。

信號分子通過與靶細胞上相應指令接收器（受體）相結合，細胞狀態改變這一過程得以繼續進行。在這方面，癌細胞是截然不同的，它們通過種種「奇技淫巧」把自己對外源生長信號的依賴將到了最低。首先癌細胞們獲得自己發號施令的能力，也就是說它們可以自行其是地合成生長分化所需的生長信號，無需依賴外源性信號。科學家們就曾發現惡性肉瘤中的癌細胞就能合成腫瘤生長因子α，而神經膠母細胞瘤中甚至有合成血小板源性生長因子的能力。其次癌細胞還會大量表達其表面的信號接收器，這樣就可以富集周圍微環境中的生長信號從而進入生長分化狀態（正常情況下，這種濃度的生長信號不足以觸發生長分化）。此外癌細胞還會改造它周圍的一些正常細胞成為生長信號的生產工廠供其使用，並招募一些幫凶細胞，如成纖維細胞和內皮細胞來幫助它們生長分化。

武器二：裝聾作啞之無視生長抑制信號

平衡似乎是人體系統中最重要的關鍵詞。人體內除了有生長信號外，還存在著為數眾多的生長抑制信號與之平衡，這些抑制信號對於細胞行使正常功能，維持組織的自身穩定發揮了重要作用。細胞接收生長抑制信號的方式與接收生長信號的方式類似，也是通過細胞表面的信號接收器進行的。有些類型的癌細胞通過這些接收器喪失功能，來實現對這些生長抑制信號充耳不聞的目的。在細胞分裂的不同時期，還有一些分子如同看家護院的愛犬一般時刻檢測這細胞的「身體狀況」和周邊環境，根據情況來決定細胞的未來的命運：或是繼續生長分化，或是抑制其生長，抑或喪失生長分化能力進入有絲分裂的後期。這樣正常細胞才能保持動態平衡的狀態，進行有序的生長分化。對於癌細胞這種「不法分子」來說，如果想要擴大自己的地盤，不斷地生長分化，就必須逃避這些「愛犬」分子的監控。它們的主要策略就是通過基因突變阻斷這些來自「愛犬」分子的生長抑制信號，這樣一來，癌細胞就可以肆無忌憚，不受控制的生長了。

武器三：金鐘罩之逃避細胞凋亡

逃避細胞凋亡幾乎是所有類型的癌細胞都具有的武器。首先需要介紹一下細胞凋亡的概念。細胞凋亡是指為維持內環境穩定，由基因控制的細胞自主的有序的死亡。細胞凋亡與細胞壞死不同，細胞凋亡不是一件被動的過程，而是主動過程，它涉及一系列基因的激活、表達以及調控等的作用；它並不是病理條件下，自體損傷的一種現象，而是為更好地適應生存環境而主動爭取的一種死亡過程。細胞發生凋亡時，就像樹葉或花的自然凋落一樣，對於這種生物學現象，借用希臘「Apoptosis」來表示，意思是像樹葉或花的自然凋落。

負責細胞凋亡的信號分子大體上可以分為兩類：一類負責偵查和宣判，另一類則負責執行。前者由上文所述的「愛犬」分子組成，p53蛋白就是其中最重要的成員之一，它們嚴密監控細胞的內外環境，一旦發現足以觸發細胞凋亡的不正常情況，就會立即指揮後者執行。目前科學研究證實，DNA損傷，信號分子的失衡以及機體缺氧都有可能觸發細胞凋亡。

細胞凋亡是人體防癌抑癌的殺手鐧。如果「愛犬」分子監視到了癌細胞這種非正常狀態細胞的存在（人體內這種監控系統十分靈敏，具有初始癌變傾向的細胞也不會放過），一時間正如仇人相見，分外眼紅，恨不得早日除之而後快；而癌細胞逃避細胞凋亡的主要方法是則從敵人的堡壘內部入手，通過基因突變使p53等蛋白失活，實現不戰而屈人之兵的目的。統計顯示大約超過50%的人類癌症中會發現有p53蛋白的失活。

武器四：長生不老之無限的複製潛力

寫到這兒，癌細胞已掌握的三種武器，已經可以突破機體對細胞生長的種種樊籬，但這並不足以使癌細胞的隊伍發展壯大，長成肉眼可見、足以威脅到人類生命的實體腫瘤。它還需要一種武器——無限的複製潛力，也就是永生性。看起來有些諷刺，長生不老一直以來是人類的夢想，現在倒好，能致人死命的癌細胞反而獲得了這種能力。

長生不老的秘密隱藏在染色體末端的一段數千個鹼基的序列中，這段序列稱為端粒。科學家已證實，細胞的分裂能力與端粒有關，正常細胞每經過一個分裂周期，端粒就會減少50-100個鹼基。隨著分裂次數的漸多，端粒變得越來越短，後果就是其無法再保護染色體的末端，染色體也就無法順利複製，進而導致細胞的衰老死亡，因此大多數正常細胞僅有60～70次的分裂能力。在這裡端粒如同已經點燃的炸彈導火索，每經一個分裂世代，導火索就要短一截，當導火索燃到了終點，炸彈響起的那一刻，正常細胞也就走到了生命的終點。科學家認為這也是人體防禦癌症的重要手段之一。惡性癌細胞長生不老能力的獲得自然也與端粒有關。人體內有一種名為端粒酶的活性蛋白，它的主要功能是為端粒末端添加所需鹼基，以保證端粒不會因為複製而縮短。惡性癌細胞通過過量表達端粒酶維持自身端粒的穩定性，這樣一來導火索永無燃盡的那一刻，癌細胞也就擁有了無限的複製潛力。

武器五：未雨綢繆之持續的血管生成

古語有云：兵馬未動，糧草先行。不僅軍事戰略要預先考慮好後勤給養的問題，人體的內的各種細胞同樣也是這樣。對它們來說，血管就是最重要的「糧道」。這個「糧道」對於細胞正常生長並良好地行使其功能是如此重要，以至於任何一個細胞與其最近的毛細血管的距離不能超過100微米。

通常情況下，在組織形成和器官發生這些生理過程中，血管生成是受到精細調控的，而且這種情況下的血管生成也是暫時的，當上述生理過程結束後，血管生成即會停止。促進和抑制血管生成的信號分子通常處於「勢均力敵」的平衡狀態。癌細胞獲得持續的新生血管生成能力就是通過打破這種平衡狀態開始的。科學家們在許多類型的腫瘤當中發現，一些促進血管形成的信號分子如血管內皮生長因子、成纖維細胞生長因子的表達水平都遠高於相應的正常組織對照，而一些起抑制作用的信號分子如凝血栓蛋白-1或β-干擾素的表達則下降。

1971年美國哈佛大學醫學院的科學家Judah Folkman在《新英格蘭醫學雜誌》發表論文，提出「抗血管生成治療」的假說。這一假說在人們的質疑中不斷前進並在動物實驗中陸續發現了許多震驚世界的正面結果。在喜悅的恍惚中，人們甚至認為攻克癌症的曙光就在前方。不幸的是，人體遠遠比我們所認識的要複雜，在動物實驗中觀察到的腫瘤消失現象並沒有在人體中重現。但這個30年前就有人涉足的領域依舊是癌症相關藥物研發的熱點，並發展形成了通過阻斷新生血管形成而「餓死」腫瘤的理論，現有40多種以此理論為基礎的藥物進入臨床試驗或已上市，其中就包括2004年我國批准的自主知識產權創新藥物「恩度」。

武器六：狡兔三窟之侵襲與轉移

目前針對癌症治療的手術術式、化學藥物層出不窮，但為什麼癌症的死亡率仍居高不下呢？這不僅因為癌細胞具有相對於正常細胞更為強大的生命力，更重要的是它利用侵襲與轉移，如狡兔三窟一般，在人體的其他部位建立了新的巢穴。據統計在癌症引起的死亡病例中，大約有90％是癌細胞的侵襲與轉移造成的。如前文所述的五種武器一樣，癌細胞侵襲與轉移能力的獲得儘管目前尚未得到透徹的理解，但可以肯定的是仍與相關基因及信號分子的變化有關。

人體中的正常細胞除了成熟的血細胞外，大多數需要粘附在特定的胞外基質上才能存活並正常行使功能，比如上皮細胞及內皮細胞一旦脫離的胞外基質則會發生細胞凋亡。將這些細胞粘附在胞外基質或互相粘附在一起的分子稱為細胞粘附分子，它們如同錨把船固定在港口一樣發揮著錨定的作用。E-鈣粘素是目前研究最深入的「錨」。它在上皮細胞中廣泛存在，在相應的癌細胞中則發現有活性喪失的現象，而喪失的方式有多種多樣，如基因水平上突變導致的失活及蛋白水平上活性區域被降解導致的失活等。科學家認為E-鈣粘素在上皮細胞癌中發揮著廣泛的抑制癌細胞侵襲與轉移的作用。它的活性的喪失標誌著癌細胞在獲得第六種武器的道路上邁出了重要的一步。此外癌細胞除了通過使「錨」喪失功能來增強侵襲轉移能力外，它還通過增強胞外蛋白酶的表達來直接破壞「錨」，從而實現同樣的目的。

在古龍的小說《七種武器》中，每一種武器都有使對手聞風喪膽的能力，而至此癌細胞已經手握六種武器。儘管隨著現代醫學的飛速發展，現在對大約一半的癌症已經可以預防，很多癌症的生存率已大幅提高，但面對這樣兇險的癌細胞，面對中晚期癌症患者求生的慾望，醫生們仍然束手無策。

外一篇

擁有六種武器的癌細胞的確很強大，但這六種武器也如同六面盾牌一樣對癌細胞來說是缺一不可的，癌細胞依靠它們來抵禦人體的各種修復系統的作用，一旦缺少一樣，人體的防禦機制會針對這個漏洞向癌細胞發起攻擊，這樣一來，癌細胞就很難在人體內肆虐。

在上文中可以看到，癌細胞這六種武器的獲得多與基因突變有關。的確，目前人所處的環境中有很多物理、化學因素可導致人體細胞的DNA遭到損傷，一旦這種突變導致了某個細胞癌基因的激活或抑癌基因的失活，那麼這個細胞就有可能滑向變成癌細胞的深淵。然而在長期的進化過程中，機體細胞面對這種不利狀況並不是措手不及，毫無準備。現已知細胞內存在著多種高效精確監視與損傷修復系統，通過多種修復蛋白的作用，使DNA的損傷得以及時發現，並準確修復，降低了突變率，保證了DNA分子的相對穩定性。癌細胞在六種武器的獲得過程中，涉及了很多相關基因的突變。隨機突變過程中既不能發生致死突變又要選擇特定的癌相關基因突變，而且還要逃過體內高效的監視和修復系統。這就形成了一個悖論：統計學上極低的可能性和相對較高發病率之間的矛盾。科學家們猜測，這種現象的出現與基因組的不穩定性有關，正是一些負責「看管」基因組的分子的活性喪失導致了整個基因組的不穩定。

關於癌症的治療，科學家們提出了種種新的方法，有的曇花一現，有的正成為研究的熱點，但現在仍不得不遺憾的說，在尋找針對癌症的「青黴素」的征途中，我們還在期待又一個亞歷山大·弗萊明的出現。