抗血栓新葯前景矚目

(2010-09-26 22:17:59)

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抗血栓新葯前景矚目

前言：抗血栓藥物已成為抗心腦血管和血液系統疾病的寵兒，而利伐沙班和達比加群酯將成為2010年市場最具亮點的抗血栓藥物。

進入新世紀的第二個10年後，全球許多重量級新藥品種將失去專利保護，成為通用名仿製葯的競爭目標。據國外預測，2010年將有超過157億美元的處方葯面臨著仿製葯的激烈競爭，其中新的口服釋葯系統製劑佔據較大的比例。

美國藥物研究和製造商協會（PhRMA）最新公布的一組數據表明，最近一年，PhRMA成員投資的新葯開發經費已達503億美元，從而在全球醫藥研發支出創下652億美元的歷史新高。同樣，進入藥物臨床試驗的項目也是龐大的，從等待上市的新葯和進入Ⅲ期臨床試驗的結果來看，任何一個新葯製劑的脫穎而出，將導致某些疾病治療方向的改變和市場的重新洗牌。

進入2010年後，隨著全球非肽類的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)主要品種專利的到期，抗高血壓藥物市場的強勢增長將趨於放緩。在作用於心腦血管和血液系統的藥物中，抗血栓藥物將成為市場上的新看點。抗血栓藥物主要由抗血小板聚集、抗凝系統、激活纖溶酶溶栓類藥物等構成。抗血小板藥物兼具治療預防作用，是抗血栓藥物中主要品類。據IMS Health 數據顯示，2008年全球抗血栓藥物市場銷售額為180億美元，同比增長16%，而2009年增長率僅為7.95%，達195億美元，全球七大藥品市場抗血栓葯增長率為7.13%（見圖1）。預計，真正能夠驅動全球市場增長的新葯優勢將在2012～2015年顯示出來。

國外分析家認為，2010年，抗血栓藥物中，最有前景的藥物是利伐沙班和達比加群酯，這兩種新型口服抗凝藥物被醫學界譽為抗凝血治療和潛在致死性血栓預防領域的一項重大進展，將成為心血管類藥物發展史上新的里程碑。隨著這兩種藥物的成功上市，將使抗凝藥物在臨床中的應用更加廣泛，這一大類的銷售總額將獲得新的突破。

A 利伐沙班挺進中國

利伐沙班（Rivaroxaban）是全球第一個口服的直接Xa因子抑製劑，由拜耳/強生公司研製開發。2008年10月，在加拿大和歐盟獲得批准上市，商品名為Xarelto。2009年3月，美國FDA顧問委員會同意了利伐沙班臨床數據具有良好效益-風險比。目前，利伐沙班已經在加拿大、歐盟、南美、中國、澳大利亞等多個國家和地區獲得註冊批准，2009年下半年已在中國舉行了上市會，商品名為拜瑞妥。

利伐沙班作為新的口服抗凝藥物，是一個具有高度選擇性和競爭性直接抑制呈遊離狀態的Xa因子的藥物，而且還可抑制結合狀態的Xa因子以及凝血酶原活性，對血小板聚集沒有直接作用。其具有生物利用度高，治療疾病譜廣，量效關係穩定，口服方便，出血風險低的特點。其治療窗寬且無需常規凝血功能監測的優勢成為急切的臨床需求，對於臨床醫生來說，也意味著可以簡化術後的抗凝治療。

利伐沙班是防治靜脈血栓的藥物。臨床上主要用於預防髖關節和膝關節置換術後患者深靜脈血栓（DVT）和肺栓塞（PE）的形成。也可用於預防非瓣膜性心房纖顫患者腦卒中和非中樞神經系統性栓塞，降低冠狀動脈綜合征複發的風險等。

骨科大手術後，靜脈血栓栓塞症（VTE）發生率較高，是患者圍手術期死亡的主要原因之一，也是醫院內非預期死亡的重要原因。對骨科大手術VTE的預防，可降低靜脈血栓風險，減輕患者痛苦，降低醫療費用。而且，拜耳公司對於利伐沙班在2011年獲准用於伴有心房顫動的患者以預防中風寄予無限希望。目前，我國對VTE預治觀念相對不足，防治手段存在局限性。2009年6月《中國骨科大手術靜脈血栓栓塞症預防指南》強調了常規VTE預防。

儘管如此，美國FDA基於對肝臟損害的用藥風險問題的擔心，並未發放利伐沙班銷售許可證。從藥物經濟學來說，一旦獲得美國FDA的上市許可，利伐沙班將有望成為繼氯吡格雷之後心血管領域新的「重磅炸彈」品種。

B 達比加群酯成抗凝新貴

達比加群酯（Dabigatran）是德國勃林格殷格翰公司開發的具有多種特點的新型抗凝血藥物。2008年4月，首先在德國和英國上市，商品名為Pradaxa。這是繼華法林之後50年來首個上市的抗凝血口服新葯，是抗凝血治療領域和潛在致死性血栓預防領域的又一個里程碑。

達比加群酯是一種新型的合成的直接凝血酶抑製劑，是用於口服的前體藥物，屬非肽類的凝血酶抑製劑。口服經胃腸吸收後，在體內轉化為具有直接抗凝血活性的達比加群酯。藥物結合於凝血酶的纖維蛋白特異結合位點，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血瀑布網路的最後步驟及血栓形成。

凝血酶是細胞外胰島素樣絲氨酸蛋白酶，在凝血過程中具有重要作用，一方面，其能使纖維蛋白原裂解成為纖維蛋白，後者參與構成不溶性血栓基質；另一方面，其能誘導血小板活化和聚集，進而引發一系列次級凝血級聯反應。達比加群酯為前葯，在體內轉化為有活性的達比加群，後者通過直接抑制凝血酶而發揮抗凝血效應。

達比加群酯是具有多種特點的新型抗凝血藥物，具有口服、強效、無需特殊用藥監測、藥物相互作用少等特點。體外、體內試驗和臨床各項研究均提示本品具有良好的療效及葯動學特性，臨床應用前景樂觀，對預防深靜脈血栓和肺動脈栓塞有較好的作用。其成功上市是抗凝血藥物研究領域的一項重大突破。

目前，達比加群酯適應證僅為關節置換術後血栓形成的預防，其他適應證包括心房顫動、急性冠狀動脈綜合症、急性癥狀性靜脈血栓形成和缺血陛腦卒中等，尚處於臨床研究中。全球每年約300萬人罹患房顫相關性卒中，這一情況日趨嚴重，並且患者的致殘率明顯上升，其中約半數患者在一年內死亡。研究表明，達比加群酯不但可以提供良好的卒中預防作用，而且出血風險較少並且無需常規監測。

2008年，歐洲和加拿大已批准達比加群酯用於防治急性靜脈血栓（VTE）。目前在美國處於Ⅲ期臨床試驗階段，由於北美的一項臨床試驗（RE-MOBILIZE）顯示，在膝關節置換術治療過程中，採用較高劑量（30mg bid）依諾肝素的療效優於達比加群酯，因而達比加群酯在美國未獲批准。此外，關於達比加群酯的關於房顫患者的長期安全性隨訪研究（RELY-ABLE）目前正在進行中。勃林格殷格翰公司計劃於2010年註冊該適應症。

C 替卡格雷市場充滿懸念

全球氯吡格雷（Plavix）2009年市場銷售額已達到百億美元（見圖2），不能不讓人們刮目相看，因此格雷類藥物也成為近兩年備受業界矚目的品種。

2009年，歐洲心臟病協會年會（ESC）首次公布替卡格雷（Ticagrelor）的Ⅲ期試驗結果，詳細敘述比較了其對急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者的療效。阿斯利康公司向歐盟遞交了抗血栓藥物Brilinta的上市申請（MAA），並於年底前向美國FDA提交了新葯上市的申請（NDA）。國外分析家曾預言其通過審批，而至2010年4月末尚無確切的信息。

隨著全球經濟的快速發展和人類生活工作環境的變化，血栓性疾病的發生率逐年增長，心肌梗塞和腦梗塞分別是當前致死率、致殘率最高的疾病。其發生都與血栓的形成有著直接的關係，而老齡化直接推動了此發展進程，使抗血栓藥物成為全球熱門開發的領域之一。

目前，臨床使用的抗血小板聚集藥物中，百時美施貴寶和賽諾菲-安萬特的Plavix（氯吡格雷）已成為年銷售額百億美元的當紅品種，獲得FDA批准的禮來和第一三共公司的普拉格雷（Effient）已是一個潛在的競爭者，而阿斯利康的替卡格雷的推出，有望成為格雷類口服抗血小板聚集和抗血栓類鼎足之勢的藥物。

替卡格雷是第一隻可逆的結合型口服P2Y12腺苷二磷酸受體拮抗劑，這一特點成為頗具發展潛力的優勢。1999年，阿斯利康開始了替卡格雷的研製，

2006～2008年在43個國家的862個中心進行「平行對照臨床試驗」（PLATO），該試驗發表在《2009年美國心臟雜誌》第四期上。PLATO採用隨機、雙盲、多中心研究，納入了1.86萬例因急性冠脈症住院患者。試驗制訂了阿司匹林分別與替卡格雷或氯吡格雷的兩種治療方案。針對ST段抬高的ACS或非ST抬高的ACS住院患者。患者先接受替卡格雷180mg或氯吡格雷300mg，然後在服用阿司匹林的基礎上接受了1年替卡格雷90mg或氯吡格雷75mg的治療。主要療效終點是首次出現血管性死亡、心肌梗死或腦卒中的時間，是否出血是主要的安全標準。

研究顯示，替卡格雷與氯吡格雷相比，能明顯降低患者心梗、卒中或心血管死亡等首要終點事件，而嚴重出血併發症沒有增加。第Ⅱ階段試驗是針對冠狀動脈搭橋患者用藥，替卡格雷有效。該葯與氯吡格雷副作用相似，並不增多。在Ⅲ期試驗結果類似前提下，無疑是對抗血小板治療有了一大進步。

研究還表明，替卡格雷和氯吡格雷的作用方式不同。氯吡格雷對血小板造成不可逆轉影響，血小板在一周內都維持原狀，但停止替卡格雷治療後，該作用被很快減弱或逆轉，兩天內血小板會上升。這種差異對手術中病人過量出血是非常重要的。快速逆轉後更適合冠狀動脈搭橋手術用藥，或擁有多支血管病變並可能會接受旁路手術患者。這對依從性不佳的患者是一種挑戰，漏用藥將可能導致心梗或中風。

在PLATO研究中，替卡格雷所造成的、與冠狀動脈搭橋術無關的主要出血事件有較高的發生率，包括了一些致命的顱內出血。但在所有出血事件中，替卡格雷組患者的死亡率明顯要低。然而，到目前為止，研究者還無法從眾多複雜的研究結果中總結出替卡格雷能降低過量出血的真正原因，其為何具有良好治療效果的問題尚待闡明。隨著替卡格雷這一新化合物的出現，很多患者都會得到有效的治療保障，尤其是替卡格雷停葯後血小板功能很快得到恢復。對所有ACS患者進行用藥治療，只需在冠脈造影發現需要進行冠狀動脈搭橋時停葯即可，藥物應用顯得更加靈活；臨床醫師會對替卡格雷表現出極大熱情。

目前為止，美國FDA發布了對普拉格雷和氯吡格雷兩隻藥物在藥品外包裝或說明書增加黑框的警示。因此，對於替卡格雷下一步仍有許多不確定因素，在對替卡格雷充滿期盼的同時，人們也心存懸念