Nature綜述:20年磨劍，非小細胞肺癌的里程碑

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▼正文

肺癌是癌症之中讓人最為恐懼的癌症之一，每年世界估計有160萬人因此而死亡，而且它在早期，很難檢測到，治療上也存在很大的困難。肺癌中大約85％的病例是非小細胞肺癌NSCLC，這20年中，在NSCLC的治療上，我們到底取得了什麼樣的成就。

美國耶魯大學醫學院耶魯癌症中心醫學腫瘤學主任、醫學與藥理學教授Roy Herbst博士對此表達了自己的觀點，他認為，進步是巨大的。

▲這篇發表在《Nature》上面的綜述文章

進行外科手術治療 化療或者放療、或者化療加上放療，是在傳統上治療NSCLC的方法，並且在現在的臨床治療中，依然是佔據著主要的地位和作用。

但是這20年來，我們在其他治療手段上的突破，讓現在NSCLC的治療取得了很大的改善。前不久，Nature期刊上發表了一片評述NSCLC治療進展的論文，文中肯定了分子靶向藥物和免疫治療藥物對NSCLC的治療取得的價值。

該篇論文中有不少的該領域的精英，包括前文所提的Herbst、美國華盛頓大學醫學腫瘤學副教授Daniel Morgensztern博士；輝瑞公司全球腫瘤產品開發高級副總裁、耶魯大學醫學院兼職教授ChrisBoshoff。

讓我們隨著這篇文章，來詳細介紹介紹這20年來關於NSCLC治療的發展歷程。

▲殺傷性T細胞包圍著一個癌細胞（圖片來自NIH）

▼Part 1

分子靶向藥物旨在攻擊具有發生突變的基因（如能夠促進癌症產生的EGFR基因）的腫瘤細胞。一種用於治療NSCLC的EGFR抑製劑於2004年被美國食品藥物管理局（FDA）首次批准，而且如今大約有四分之一的NSCLC患者能夠接受各種靶向藥物的治療。

靶向治療成為了NSCLC的治療當中的一個主力，發揮的價值十分巨大，一直到今天，世界上依然有很多研究機構和學者在針對這種治療手段開展自己的研究，他們力圖發現更多的分子靶標，來成為新的治療靶點，讓更多的患者受益。

「不過，患者最終會對這些藥物產生耐藥性。」Herbst說道，這也是該項治療所面臨的最大困境。

▼Part 2

在2015年，當FDA批准首個「免疫檢查點阻斷劑」用於治療晚期NSCLC患者時，免疫治療等上了屬於自己的舞台，新的治療方案開始正式上市。這些免疫治療藥物抑制T細胞表面上的PD-1蛋白或腫瘤細胞表面上的能夠與PD-1結合的PD-L1蛋白，從而破壞阻止身體中的T細胞攻擊腫瘤的機制。腫瘤表達出高水平PD-L1的患者通常是受益於這些免疫治療藥物的最佳候選者。

迄今為止，免疫檢查點阻斷劑在大約五分之一的NSCLC患者中表現良好。這五分之一，是珍貴的，然而也讓我們面對著剩下的「五分之四」的困難。

正如Herbst所說：「我們已觀察到儘管許多腫瘤表達PD-L1，也有許多腫瘤不表達PD-L1， PD-L1抑制對這些腫瘤不起作用。即便在PD-L1高表達的腫瘤中，許多腫瘤在它們的腫瘤微環境中也沒有任何T細胞，PD-L1抑制也不會起作用。」

▲非小細胞肺癌中可以實施干預的靶基因及相互作用概述

他也提出了未來免疫治療需要努力的點「我們需要弄清楚我們如何『事先處理』腫瘤，使它們對這些不同的藥物更加敏感。」此外，與靶向藥物一樣，大多數腫瘤隨著時間的推移會對免疫治療藥物產生耐藥性。這讓免疫治療面臨的問題，比靶向治療更為嚴峻。

▲進展期及轉移性NSCLC中目前應用及正在研究中的個體化治療方案

靶向免疫系統中的其他組成部分的新型免疫治療藥物將是克服這些挑戰的關鍵。另一個關鍵是將免疫治療藥物聯合使用，或者將它們與化療、靶向藥物、抑制血管生長的藥物或其他形式的癌症治療方法聯合使用。

其實在現在部分臨床上，聯合使用對許多臨床醫生來說已經並不陌生。

▼Part 3

然而Herbst提出了未來臨床治療上，更需要注重的細節方向。我們需要將我們用於靶向治療的個人化療法轉移到免疫治療，以便使得正確的患者在正確的時間與正確的藥物相匹配。

然而這種對於疾病的「實時監控」彷彿聽起來是特別的困難甚至讓人覺得難以做到，然而事實卻並不像常識認識那樣難，一切的研究讓我們感到欣喜。

去年，FDA批准了一種檢測NSCLC的「液體活檢（liquid biopsy）」測試方法：通過對血液中的循環腫瘤DNA片段進行測序，就能夠發現某些類型的EGFR突變。人們正在開發更加先進的「循環遊離腫瘤DNA（circulating free tumor DNA）」測試來支持個人化肺癌治療。毫無疑問，這讓「實時監控」成為了可能。

液體活檢的優勢顯而易見，其對病人入侵性小，可以多次展開活檢，讓你實時觀察到發生什麼，雖然他靈敏度並不如傳統活檢，但是一些證據提示著，它對於癌症「實時監控」的把握效果是無與倫比的。

從這個角度，臨床醫生就像是一種「疾病警察」，未來對於癌症的監控更像是一種對「犯罪」的監視和打擊。

▼Part 4

有了這些基礎，未來的聯合治療，就變得更加系統、嚴謹、科學、有效。已經有不少研究機構開展新的大型臨床研究針對NSCLC。

比如Lung-MAP臨床試驗已招募了1400多名患者，旨在在之前已接受過治療的鱗狀細胞肺癌患者中測試一系列候選的靶向藥物。Lung-MAP正在擴大它的範圍，以便測試靶向藥物和免疫治療藥物的聯合使用。

相信在不遠的幾年內，NSCLC的治療方案就會有更系統、專業、有效的更新，從而形成某種共識。其實這種變化已經在我們周圍悄悄的影響展開了。越來越多的患者接受到了更加細膩的治療。

Herbst總結道，「總的來說，我們正觀察到給NSCLC患者帶來的前所未有的益處，但這是一個非常難以治療的疾病。我們仍然僅能夠幫助30%～35％的患者。我們的研究必須保持新穎和創新。我們仍然有很多研究要開展。」

參考文獻：

The biology and management of non-smallcell lung cancer

https://www.nature.com/articles/nature25183