腫瘤與代謝（下）：如何靶向腫瘤的代謝？

mp.weixin.qq.com

一、靶向突變的代謝基因

到目前為止，在腫瘤中，一共發現了8個突變的主要代謝基因。這8個基因分別是：FH，SDHA，SDHB，SDHC，SDHD，SDHAF2，IDH1和IDH2。有意思的是，所有的這些基因，都編碼三羧酸循環中的關鍵酶。

第一個被鑒定的突變代謝基因是SDHD，編碼琥珀酸脫氫酶中的其中一個亞基。隨後，編碼這個酶所有亞基的基因（SDHA~C），以及輔助這些亞基組裝的基因（SDHAF2），也都發現在部分類型的腫瘤中發生突變。緊接著，琥珀酸脫氫酶下游的延胡索酸水化酶編碼基因FH，也在部分腫瘤中突變。

IDH1和IDH2，編碼異檸檬酸脫氫酶，是目前研究得最為透徹的突變代謝基因。IDH1的突變首先在腦膠質瘤中發現。隨後，在急性髓性白血病中，也發現了IDH1和2的突變。

這8個基因的突變，似乎都指向了一個共同的後果，即抑制了α-酮戊二酸（α-KG）依賴的雙加氧酶活性（原理見下圖）。α-KG不光參與了產能與產生物分子的代謝進程，還參與了信號通路的調控以及表觀遺傳修飾進程。一方面，α-KG能夠抑制缺氧誘導因子HIF的穩定性，還能促進DNA與組蛋白的去甲基化。

目前，一些靶向IDH突變藥物的臨床前與I/II期的試驗，均取得了一些積極成果。2017年，美國FDA通過了第一個藥物Idhifa（enasidenib），用於治療帶有IDH2突變的複發或頑固性急性髓性白血病。

二、靶向共擴增的代謝基因

根據基因本體論（gene ontology）資料庫的功能注釋，超過60%的人類基因參與了代謝進程。然而，僅有8個主要代謝基因在少部分腫瘤中是突變的。而腫瘤中絕大多數代謝基因的變異方式，是拷貝數的變化。

當一個染色體區域發生擴增時，往往會累及多個基因。這其中首先包括了廣為人知的原癌基因。過去，我們把這些擴增的原癌基因稱為腫瘤驅動性基因（driver gene），而原癌基因旁邊的那些同時發生擴增（共擴增）基因，則被定性為乘客基因（passenger gene）。後者的意思是，這些共擴增的非原癌基因，對腫瘤的適應性並沒有影響。但是事情真有這麼簡單嗎？

通過分析腫瘤基因組圖譜（TCGA）中的泛腫瘤（Pan-Cancer）數據發現，許多代謝基因，是隨著原癌基因一起發生擴增的。在不同類型的腫瘤中，可以反覆出現同樣的代謝基因擴增，而並不是隨機的散發現象。這提示，這些代謝基因對腫瘤的適應性是有積極作用的，並在腫瘤的演化過程中，被正選擇出來。對這些共擴增的代謝基因進行功能聚類，還能發現「缺氧應激」、「葡萄糖攝取」、「核苷酸合成」這樣的指征。這進一步說明，這些共擴增的代謝基因，能夠幫助腫瘤抵抗選擇微環境的選擇壓力，並且賦予其快速增殖的能力。

也正因為這些共擴增的代謝基因參與了腫瘤代謝的重編程，於是，腫瘤就會對這些代謝基因產生依賴性，從而為設計靶向治療的方案創造了機會。（如下圖）

舉個例子，USP13基因在29.3%的高級卵巢癌中，與PIK3CA基因發生共擴增。USP13是一個泛素特異性的肽酶，參與了蛋白質的去泛素化，從而調控蛋白質的運輸和穩定性，以及信號的傳導。在卵巢癌中，USP13能通過去泛素化ATP-檸檬酸裂解酶和酮戊二酸脫氫酶，從而調控了谷氨醯胺裂解代謝和線粒體功能。而用RNAi靶向USP13，可以抑制腫瘤的生長。

目前對於靶向共擴增代謝基因的研究，還處於早期階段。儘管還比較概念化，但卻不失為一個重要的研究思路。

三、在共缺失的代謝基因中尋找協同致死機制

和原癌基因的擴增一樣，抑癌基因區域的缺失，往往也會累及其附近的基因，這其中就包括了代謝基因。

理論上，當一個代謝基因缺失的時候，對腫瘤應該是不利的。腫瘤是如何抵抗因此而產生的負選擇壓力呢？其中最有可能的策略是，上調代償性的代謝通路。

其中最具代表性的例子是與SMAD4共缺失的ME2基因。ME2編碼蘋果酸酶，催化蘋果酸轉化為丙酮酸，是三羧酸循環通路中的關鍵酶。在胰腺導管腺癌中，抑癌基因SMAD4往往缺失。而在過半SMAD4純核性缺失的胰腺導管腺癌中，臨近的ME2基因也跟著丟失。以往的研究顯示，ME2在多種類型的腫瘤中高表達，而抑制ME2具有抗癌作用。那麼，胰腺導管腺癌是如何克服ME2缺失導致的適應性降低呢？

答案是：上調ME3實現代償。蘋果酸酶一共有3個亞型，分別是ME1~3。ME1位於胞漿，而ME2和3位於線粒體。

也正因為此，ME2缺失的胰腺導管腺癌高度依賴於ME3的功能。而抑制ME3的功能，可以引發協同致死（synthetic lethality）的效應，特異地殺傷這一類腫瘤。

不過，如果某個代謝網路中有好幾條代償通路，想要全部進行靶向，無疑是非常困難的。這就需要從另外一個角度下手，去探索引發協同致死的策略。

CDKN2A是個非常重要的抑癌基因，在多種類型的腫瘤中，往往存在純核性缺失。在它附近約32 kb處，有一個代謝基因叫MTAP，也經常發生共缺失。MTAP是個甲基硫腺苷磷酸化酶，參與了腺嘌呤和甲硫氨酸的補救合成途徑。一般而言，MTAP的缺失對腫瘤的適應性沒有多大的影響，因為至少有另外兩條代償通路可以彌補。

不過，當MTAP缺失的時候，如果進一步抑制蛋白質精氨酸甲基轉移酶PRMT5的功能，就會引發協同致死效應。那是因為，當MTAP功能缺陷時，其底物MTA就會堆積。而MTA又是一個蛋白甲基轉移酶的抑製劑，其抑制的對象，就包括了PRMT5。因此，在MTAP功能缺陷的腫瘤中，PRMT5的功能就會部分受到抑制，但還不足以產生表型。如果用藥物或者其他手段，進一步抑制PRMT5的功能，就能特異地殺傷這類腫瘤了。

四、靶向重編程的代謝通路

在腫瘤演化的過程中，代謝通路會被重編程，並且被腫瘤微環境進一步塑化，從而滿足腫瘤生長的物質和能量的需求。也就是說，原癌基因不光給細胞施加了細胞分裂信號，還引起了代謝重編程。

雖然直接靶向腫瘤驅動性的原癌基因本身，能夠取得良好的治療效果，但是現實卻沒有那麼美好。比方說，EGFR是膠質母細胞瘤最主要的驅動性基因，現在也有靶向EGFR的藥物。但是，由於血腦屏障的存在，這些藥物往往不能順利地到達灶部——這是葯代動力學上的限制。

此外，還有一些靶點，目前尚無直接靶向藥物，或者極難研發出相應的靶向藥物，比如老大難的MYC——目前被稱為靶點不可成藥（undruggable target）。

既然不能直接靶向原癌基因本身，那就去靶向原癌基因所重編程的代謝通路。舉個例子：上一篇文章提到了，膠質母細胞瘤對膽固醇攝取的依賴性。在基礎實驗中，運用LXR通路的激動劑，可以強迫腫瘤細胞泵出膽固醇，從而產生殺傷效應。

五、結語與展望

通過研究腫瘤代謝，我們再一次認識了遺傳學的經典公式：基因型+環境=表型。其中，細胞代謝，正是連接細胞外環境與細胞內進程的關鍵環節。正因為當下我們對腫瘤的遺傳背景和代謝途徑有了較為深刻的了解，才催生了許多創新性的治療策略。包括上文所提到的種種概念，都是值得探索和驗證的。當傳統的原癌基因靶向策略遇到困難時，不妨從另外一個角度出發，去尋找腫瘤的代謝依賴機制，從而剋制腫瘤的惡性生物學表型。

研究腫瘤代謝，不僅是為腫瘤治療而服務，還將為腫瘤的預防與護理提供指導性知識。或許有一天，我們可以在這些理論的指導下，通過調整食譜，調整生活方式，延緩腫瘤的演化，或者提高腫瘤對治療的敏感性。

然而挑戰與機遇並存，腫瘤代謝領域還面臨著許多新的難題：代謝通路的可塑性，會不會讓腫瘤在面臨脅迫時，快速切換適應性機制？而腫瘤內部的異質性，會不會使得腫瘤內部的代謝也產生足夠大的異質性？ 這些都是值得深入探討的問題。

我們實驗室發表過一系列針對腫瘤代謝的綜述文章，總結了不同階段我們對該領域的認識。本專題《中篇》和《下篇》中所涉及的原始文獻，均可以在這些綜述裡面找到。有興趣可以一讀。