淺談細菌耐藥性

來自專欄中科院之聲

抗生素主要是由細菌、黴菌或其他微生物產生的次級代謝產物或人工合成的類似物，主要用於治療各種細菌感染或致病微生物感染類疾病，一般情況下對其宿主不會產生嚴重的副作用。自1940年青黴素被首次發現以來，現抗生素的種類已達幾千種，在臨床上常用的亦有幾百種。抗生素按其化學結構，可分為β-內醯胺類、四環素類、氨基糖苷類、大環內酯類、多肽多烯類和其他類；按功能可分為抗革蘭氏陽性細菌、抗革蘭氏陰性細菌、抗真菌抗生素、抗腫瘤抗生素和免疫抑製劑等。

抗生素的作用機制一般為阻礙細菌細胞壁的合成，導致細菌在低滲透壓環境下膨脹破裂死亡；與細菌細胞膜相互作用，增強細菌細胞膜的通透性，打開膜上的離子通道，讓細菌內部的有用物質漏出菌體或電解質平衡失調而死；與細菌核糖體或其反應底物（如 tRNA、mRNA）相互所用，抑制蛋白質的合成，導致細胞存活所必需的結構蛋白和酶不能被合成。阻礙細菌 DNA 的複製和轉錄，使細菌細胞分裂繁殖和轉錄翻譯成蛋白質的過程受阻。（圖1）

圖1 抗生素的作用機制

眾所周知，超範圍、大劑量、長時間使用抗生素藥物，可以導致耐藥性的產生。耐藥性是指微生物、寄生蟲以及腫瘤細胞對於化療藥物作用的耐受性（圖2），耐藥性一旦產生，藥物的化療作用就明顯下降。人類為了對付致病微生物，不斷研製出新型抗生素，而細菌等微生物為了生存，會慢慢適應這種藥物環境，並不斷地產生變異，形成新的更強大的細菌，以此循環往複。甚至出現多重耐葯菌，即一種細菌對三類或以上抗生素同時耐葯。

圖2 耐葯菌的產生

進一步的研究發現，細菌表現出耐藥性是因其體內存在耐葯基因。NDM-1是科學家發現的一種新的超級耐葯基因，編碼一種新的耐葯酶，NDM-1全稱為"新德里金屬-β-內醯胺酶1"，是一種高效酶，能分解大多數抗生素，使之失去功效。耐葯基因不僅可以使細菌本身產生耐藥性，還能在環境中傳播，轉移到其他細菌中，成為耐葯細菌耐受抗生素（圖3）。2018年4月3日，據美國疾病控制與預防中心發布的報告指出，該機構去年在美國的醫院和療養院中抽取5776株耐葯細菌作檢測，發現約有四分之一的耐葯基因能傳播抗性，其中發現221個「特別罕見的抗藥性基因」。由於目前幾乎沒有新的抗生素問世，而現存的抗生素又不能有效殺滅耐葯細菌，耐葯細菌一旦感染會大大增加患者死亡的危險，感染耐葯細菌患者的死亡率大約是感染不耐葯細菌患者的2倍。因而耐葯細菌的感染和傳播問題成為當代醫學領域的一大挑戰。

圖3 耐葯基因的傳遞

現如今，細菌耐藥性已成為全球性關注的問題，耐葯細菌所致感染已構成了新世紀抗感染治療的新挑戰，是當今人類健康和生命的主要威脅。2014年世界衛生組織發布的《抗菌素耐葯:全球監測報告》顯示：每年美國因感染超級耐葯細菌而死亡的人數高達 6.3萬人，歐盟範圍內死亡人數也有 2.5萬人。超級細菌每年在美國造成的死亡人數遠超過感染艾滋病毒的死亡人數。若超級細菌在全球範圍的擴散得不到有效遏制，由此造成的死亡人數每年可能增加10萬人。而在全球因感染死亡人數中，發展中國家幾乎佔到了50%。由此推算，到2050年，各大洲每年死於細菌耐葯人數將會大幅度增加（圖4）。而自最近一次新型抗生素問世至今已有30年未有新進展。

圖4 2050年，各大洲每年死於細菌耐葯人數

現臨床常用的抗生素有轉基因工程菌發酵液提取物以及用化學方法合成或半合成的化合物。中國因為社會因素、醫務人員因素和患者因素等成為世界上濫用抗生素最為嚴重的國家之一。為了促進抗生素藥物合理使用，控制細菌耐藥性的產生，我國近年來加強了對抗生素藥物臨床使用的規範性管理，加強耐葯菌的檢測和規範抗生素在醫藥市場的管理等。但抗生素藥物屬於基礎性藥物，在我國醫藥市場仍將佔據重要的地位。

早在本世紀初，世界衛生組織就發表公報稱，抗藥性細菌日益成為全球公共衛生問題，可能影響許多傳染病的控制。近幾年來，各個國家相繼制定了抵抗耐葯菌產生的措施，如英國專業機構 NICE 建議普感、耳部感染、急支、咽喉痛等不用或延遲使用抗生素（圖5）。日本厚生勞動省為了應對日本國內醫院不斷發生的耐葯菌問題的擴散，頒布了一條新的激勵措施：醫師若能對嬰幼兒的家長以恰當的方式解釋說明，讓家長充分理解後配合放棄要求對普通感冒或者拉肚子等狀況使用抗生素的話，那麼政府將對相應的醫療單位支付報酬。這無疑對控制耐葯菌的產生具有重大意義。

圖5 限制抗生素的使用

作為個人，首先我們要盡量避免感染的發生，注意個人衛生，包括環境衛生和飲食衛生；加強鍛煉身體，提高自身抵抗力；合理使用抗菌藥物，減少耐葯菌產生與感染。其次一旦感染病菌，要慎重選用抗生素，不隨意買葯，不自行選葯，不任意服藥，不隨便停葯。

來源：中國科學院微生物研究所