miRNA 與腫瘤轉移

2011-09-21 00:00來源：歐易生物字體大小|MicroRNAs（miRNAs）是一類進化上高度保守的單鏈 RNA，通常長度在 22nt 左右。它們由基因組 DNA 編碼，在 RNA 聚合酶 II 的作用下轉錄成為 pri-pre-microRNA，通過一系列酶切之後形成成熟的 microRNA，與 RNA 誘導的沉默複合體（RNA-induced silencing complex, RICS）結合於靶 mRNA 的 3"-UTR 區域，阻遏翻譯甚至直接降解 mRNA，抑制基因表達。目前，已經有超過 1000 種人類 miRNA 被發現。miRNAs 影響多種病理、生理過程，例如細胞發育、分化、幹細胞功能等。而且，miRNA 在腫瘤發生和轉移過程當中亦發揮重要作用。在腫瘤轉移過程中，上皮 - 間質轉化 (epithelial mesenchymal transition， EMT) 是指上皮細胞在特定的生理和病理情況下向間質細胞轉化的現象。正常上皮細胞富於細胞間黏附從而形成穩定的細胞間接觸。EMT 時上皮組織基本結構消失，失去細胞極性和緊密連接，表現為，細胞內骨架成分重排並獲得移行能力等間質細胞的特性。（病理特徵包括 E-cadherin↓波形蛋白（vimentin）↑等）。EMT 最初是在細胞培養過程中被發現的，隨著人們對人體腫瘤和實驗動物模型的觀察越來越深入，發現 EMT 過程與腫瘤發生過程密切相關。尤其是 EMT 過程對於腫瘤浸潤（invasion）、轉移（metastatic dissemination）以及藥物耐受等都有關係，而與 EMT 過程相對的間質 - 上皮轉化 (epithelial mesenchymal transition， EMT) 過程則似乎是在腫瘤細胞播散之後形成轉移灶的過程當中發揮作用。EMT-MET 轉換理論認為：上皮樣的原發灶腫瘤細胞經歷 EMT 轉換，遷移能力增強，可以穿過基底膜進入循環系統，轉移到遠端部位。之後再經歷一個 MET 轉換，讓轉移瘤細胞回復到上皮細胞狀態，這樣可以很好解釋轉移灶腫瘤細胞形態與原發灶類似的細胞表型。在腫瘤轉移過程中，microRNA 扮演著重要角色。也有研究將與腫瘤細胞獲得轉移能力相關的 miRNA 稱為 metastamiRs。在腫瘤轉移發生的過程中，原發灶的腫瘤細胞先是逐漸失去彼此粘附的能力（EMT），而後穿過基底膜，進入循環系統，然後隨著循環系統進入特定器官，穿出基底膜，形成轉移灶。在細胞內的水平伴隨著腫瘤轉移過程也由比較明顯的時空特異性。在這個過程中，首先是原發灶腫瘤細胞中的一些 miRNA，例如 miR-21 抑制 PTEN 等抑癌基因功能，導致下游轉移相關蛋白（如 MMP2，MMP9）高表達，降解基底膜，促進細胞發生 MET，最終形成轉移。隨著 EMT 的進展，一些 miRNA 表達先後逐漸減少，依次是 miR-30，-203，-205，-23b，-29c，--192/215，-429，-611，-200cluster(a,b,c,d)，而另一些 miRNA 表達逐漸增多，例如，miR-10b，-155，-214，-369-5p，-370，-450a，-542-5p 等，體現不同 miRNA 在 EMT 過程中調控不同的靶基因（例如 TGFb，North，Wnt，ER，NF-kB 等），促進腫瘤發生和轉移 (圖 1)。其它一些 miRNA，例如 miR27a 和 b，miR-221，-222 等，則可以促進腫瘤血管生成，亦有利於腫瘤轉移的發生。而一些抑制腫瘤的 TSmiR，例如 Let7 family，miR-373 等，在腫瘤轉移的過程中則被抑制，導致一些增值和轉移相關的蛋白表達。

圖 microRNA 與腫瘤轉移目前，EMT-MET 雖然還還存在一定爭議，但越來越多的證據表明，EMT 和 MET 轉換在腫瘤細胞可塑性（cellular plasticity）調控機制中起到了非常關鍵的作用。同時，它們在腫瘤發生、轉移複發和治療耐受中也發揮著重要作用。研究顯示，EMT 轉換效應在臨床上具有非常重要的意義，因此，抑制 EMT 轉換過程就成為了一個相當有前景的治療方案。而在 EMT 過程中， miRNA 發揮著重要作用。同時，應用 miRNA 抑制或補償治療也是目前抗腫瘤研究的一個新熱點。兩者結合，必將為抗腫瘤藥物研發、腫瘤治療帶來新的曙光。
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