世界狼瘡日——與「伊」話狼瘡

世界狼瘡日，不必談「狼」色變！

作者｜劉湘源

來源｜中國風濕病公眾論壇

狼瘡是一種可累及全身各系統的自身免疫病。狼瘡患者常常談「狼」色變，情有可緣，這畢竟是一種危及生命的疾病，如不積極治療，5年生存率很低。

我與「狼」友們並肩戰鬥，浴血奮鬥近30年，收穫頗豐，收到了大量 「狼」友們的感謝信（是來信患者中所佔比重最大的），由此得出不少經驗，供廣大病友和同行品味和參考。

一

狼瘡是一種慢性病，兇險又複雜，應到正規醫院就診治療

狼瘡可累及全身任何臟器，尤其是腎臟、中樞神經系統和血液系統等，很易誤診誤治，狼瘡患者應到有風濕免疫科的正規大醫院就診。不少小診所或「神人」經常誤導患者，冠以「祖傳」、「中醫中藥」和「除根」等名目，停用正規醫院開具的所有葯，僅用「秘方」，花錢不少，療效甚微，還貽誤最佳治療期，最終導致患者死亡，類似病例比比皆是。

在此聲明：狼瘡的病情複雜多變，常出現一些意想不到的問題，需多學科聯合診療，尤其離不開風濕免疫科大夫的診治。很多藥物不能隨便停用，包括激素和羥氯喹等。

二

保持心情愉快有助於治療的成功

據我的觀察，狼瘡患者往往很優秀，事業和學業上往往很成功，她（他）們多具備典型的狼瘡性格，如多愁善感、苛求十全十美和愛鑽牛角尖，看看她（他）們的手相，便知道是一個非常操心的人。

這些性格特點與發病多少有某些關聯。所以，一旦得狼瘡，需脫俗於世，不要苛求全面，保持心情愉快。平時多聽聽懷舊的音樂或基督教的「讚美詩」，會讓患者的心情感到非常的平靜和放鬆。

三

根據臨床表現的嚴重性選擇正確的藥物

一般來說，無任何臟器受累，僅有關節炎、皮疹、發熱和乏力等表現者，僅使用激素、羥氯喹和（或）甲氨蝶呤和（或）沙立度胺就夠了，口服激素劑量往往為中等劑量[0.5mg/(kg.d)]。

而有一種或一種以上重要臟器的受累，則口服激素的劑量往往較大，需強的松1mg/(kg.d)以上，也許需激素和免疫球蛋白短期衝擊治療。

此外，還需聯用一種免疫抑製劑治療，包括環磷醯胺、霉芬酸脂、環孢素、他克莫司、硫唑嘌呤或來氟米特等，其中，誘導緩解期主要用藥，一線為環磷醯胺或霉芬酸脂，二線為環孢素、他克莫司或來氟米特，三線為利妥昔單抗。維持鞏固治療的一線用藥主要為硫唑嘌呤或霉芬酸脂。

以上所有藥物中，激素和羥氯喹應是所有狼瘡患者治療的基礎用藥，除非出現不可逆轉性嚴重不良反應，否則一般不輕易停用。

四

免疫抑製劑的選擇很有藝術

狼瘡治療選用最多的免疫抑製劑是環磷醯胺和霉芬酸脂，誘導治療6個月後，才調整方案（除非3個月時病情明顯惡化)，療效不佳時，可彼此互換。

1.年齡不同，用藥不同

◆ 對於年齡較小，以後有生育要求，輕度肝腎功能不全，經濟情況尚可的患者應首選霉酚酸酯，其主要優勢是療效與環磷醯胺衝擊相似，但肝腎毒性、骨髓抑制、閉經、脫髮和嚴重感染較少，且可逆轉腎血管病變。

雖說霉酚酸酯不導致患者閉經，可保持生育能力，但對胎兒是有致畸性的，孕前至少停用6周（這是所有上市的免疫抑製劑中，停用時間最短的）。值得注意的是，國人霉酚酸酯所用劑量不能像國外那麼大，應控制在每日2克以內。

◆ 對於年齡較大，已生育過孩子，無生育要求，經濟情況不佳的患者應選環磷醯胺衝擊，優選環磷醯胺小劑量衝擊的EULAR方案（每2周1次，每次0.4-0.6g），因與大劑量環磷醯胺衝擊的NIH方案（每月1次，每次0.8-1.0g)的療效相似，而出現感染、閉經和胃腸反應少。

但不管哪種方案，在下一次衝擊前，最好化驗肝功能、血象和尿常規，及早發現可能的副作用如肝毒性、骨髓抑制、出血性膀胱炎和膀胱纖維化等。

◆ 對於重症狼瘡（急進性狼瘡腎炎，狼瘡腦病等），為快速控制病情，在嚴密監測副作用的情況下，激素衝擊同時，環磷醯胺可為0.2g靜脈注射，隔日一次，或0.4-0.6g，每周1次。

如以上方案治療7-10周無效，應換方案治療。

如何避免副作用？

為防止長期使用環磷醯胺可能出現的腫瘤和膀胱纖維化等，環磷醯胺的總使用時間多控制在半年或總劑量在12g以內，以後換其他藥物，或至少拉長間隔治療。

環磷醯胺導致閉經的毒性越來越受到關注，30歲左右的女性所受損害可能最大（累積量8克即為危險劑量），年齡每降低1歲，危險劑量增加1克，年齡每增加2歲，危險劑量減少1克。

為確實保護卵巢功能，可使用假絕經療法，用亮丙瑞林3.75mg(體重<50kg減半)皮下或肌肉注射,每4周1次，共3-6個月，在用環磷醯胺前2周開始用(不與環磷醯胺同時用，否則致卵巢損傷)>

2.對於有關節癥狀和腎炎的狼瘡患者也可選用來氟米特:

來氟米特誘發月經不調和胃腸反應的可能性低於環磷醯胺，但仍有一定的肝損害、白細胞降低、血壓增高和體重降低。

3.對於V型狼瘡腎炎或以血小板降低為主的狼瘡可選用環孢素A或他克莫司。

環孢素A和他克莫司最大的優勢是骨髓抑制少、孕期使用發生胎兒致畸概率低。環孢素A作用強度較低，但誘發高血壓、牙齦增生、高尿酸血症和腎損害的可能性稍大，他克莫司作用強度較大，也有誘發腎損害和血糖高的風險，但其他副作用較少。

當腎功能不正常或腎病理有血栓性血管病(血管內皮增厚和血壓增高)不選用這兩種葯。使用過程中，最好密切監測血葯濃度。

4.對於有生育要求、腎間質病變突出的狼瘡維持鞏固期治療可選用硫唑嘌呤。

硫唑嘌呤最大的優勢是胎兒致畸性低和誘發腫瘤少，但有發生肝損害和嚴重骨髓抑制風險，如果事先檢測功能性巰基嘌呤甲基轉移酶（TPMT) 的基因多態性，根據該酶代謝情況選擇用藥及藥物劑量，可以有效避免。

五

病情嚴重的狼瘡患者，為快速獲得療效，可短期多靶點治療

聯合多種免疫抑製劑的治療方案，主要分兩種：

（1）以環磷醯胺為中心：聯合甲氨蝶呤或霉芬酸酯或雷公藤多甙或來氟米特或FK506或環孢素A 或硫唑嘌呤或美羅華；

（2）以霉芬酸酯為中心，聯合FK506或環孢素A或雷公藤多甙或來氟米特或美羅華。但是，霉芬酸酯不與硫唑嘌呤合用,因均阻斷嘌呤合成，環孢素A不與FK506聯合,均均屬於神經鈣調素抑製劑,為 T細胞早期激活的抑製劑。

六

狼瘡合併血小板減少應按一定的流程診治

1.首先要排除是否繼發血栓性血小板減少性紫癜，因為本病較兇險，與其他原因所致的血小板降低的治療有較大差別。

當病人出現出血、微血管性溶血性貧血、神經精神癥狀、發熱和腎損害時，化驗有中-重度貧血，網織紅細胞升高，血漿遊離血紅蛋白增高，血片中可見有核紅細胞及紅細胞碎片，骨髓中紅系及巨核系代償性增生，而凝血檢查基本正常，Coomb"s試驗陰性，ADAMTS13重度減低,則需要考慮繼發性血栓性血小板減少性紫癜，首選血漿置換和血漿輸注。

2.看是否合併有病毒感染，尤其是巨細胞病毒感染：

如患者有發熱、轉氨酶高、中性粒細胞降低和非典型性淋巴細胞增高，需要做MCV-PP65抗原和TORCH-IgM等檢查，一旦證實巨細胞病毒感染後，激素劑量不是增加，而是減少，同時加更昔洛韋和免疫球蛋白。

3.排除可能的藥物因素，很多抗生素和肝素均可能導致血小板降低，及時停用。

4.一旦確定是狼瘡本身導致的血小板減少，應進行分型檢查，區分Th2/B細胞（體液免疫，Th2細胞產生IL-4、IL-5和IL-10）還是Th1細胞(細胞免疫，產生IFN-γ、TNF-α、IL-2和IL-3等)介導的免疫性血小板減少還是兼而有之。

如果檢查血中的γ-干擾素和白介素-2增高及流式細胞檢測CD4+IFN-γ+雙陽的T細胞增高，則提示為Th1細胞介導的免疫性血細胞減少症，可使用抗胸腺球蛋白、霉芬酸酯、他克莫司或氟達拉濱治療；

如果檢查抗紅細胞、白細胞和血小板抗體增高或CD5+CD20+CD19+B1型B細胞比例增高或IL-4+CD4+雙陽T細胞比例增高，提示為Th2/B細胞介導的免疫性血細胞減少症，可使用激素、免疫球蛋白、環磷醯胺或美羅華（總有效率80%左右）或長春新鹼（1-2mg/w）治療。

以上不管哪種機制導致的血小板減少，病情控制後均需環孢素3-5mg/kg.d（2-3周後有效）鞏固治療。

用糖皮質激素聯合丙種球蛋白的療效比單用糖皮質激素或丙種球蛋白好，血小板恢復正常所需的時間短。免疫球蛋白可快速提升血小板數量，但不能從根本上治療血小板減少，作用持續3-4周，需其他藥物維持療效。

還可使用達那唑400-800mg/d（2-12周後增高）、羥氯喹、脾臟切除術或自體造血幹細胞移植等其他方法。

對於有危及生命的重度頑固性血小板減少者可使用促血小板生長因子，這類藥物包括重組人白細胞介素11(巨核粒)、重組人血小板生成素和血小板生成素受體激動劑[羅米司汀(Romiplostim)和艾曲波帕(Eltrombopag)]。

七

狼瘡孕期一定需要服用藥物，而非停用藥物

狼瘡患者妊娠一定是狼瘡病情穩定至少6個月以上，且肌酐清除率在50 ml/min以上，最好由風濕免疫科和婦產科至少每4周評估一次。

為防止病情複發，一定要使用羥氯喹和（或）小劑量激素，孕早期病情複發，建議做人工流產，而孕中晚期複發，則可激素劑量加大，並使用對胎兒毒性較小的硫唑嘌呤或他克莫司或環孢素A。為防止先兆子癇風險，可加小劑量阿司匹林。有確定的抗磷脂綜合征，還需要使用預防劑量或治療劑量的低分子肝素。

八

對於病情無活動的持續蛋白尿應考慮用抗凝葯和ACEI和(或)ARB類葯

因為很多研究發現，頑固性尿蛋白可能與腎小球內血栓形成有關，尤其是曾有腎病綜合征並白蛋白＜20 g/L,持續抗磷脂抗體存在時。需用阿司匹林和低分子肝素等。

而ACEI和(或)ARB能改善腎小球功能，有助於降低尿蛋白，當24小時的尿蛋白在0.5g以上時，用ACEI/ARB均能減少30%尿蛋白漏出，並顯著延緩腎臟病進展。某些頑固性尿蛋白患者，使用中藥如雷公藤、黃芪或黃葵膠囊，有助於降低尿蛋白。

九

輔助用藥也不能忽視

骨質疏鬆：

用藥過程中易出現骨質疏鬆，需注意以下幾點：戒煙；避免攝入過多咖啡因和過多飲酒；增加含鈣高食物；適當鍛煉；避免跌倒；定期檢查骨密度，一般半年到1年檢查一次骨密度，一旦出現骨密度降低，則需要加用抗骨質疏鬆葯。

常用抗骨質疏鬆藥物除基礎用藥鈣劑和骨化三醇外，還有阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉和唑來膦酸鈉，前兩者是口服用藥，需要空腹服用，多飲水，直立位服用，防止在食道停留引起食道炎，後者是靜脈用藥，每年僅用一次，對平時沒有時間就診的患者比較合適，它們均通過抑制破骨細胞來實現抗骨質疏鬆的。另外，還有一種促進骨形成的藥物甲狀旁腺素片段，嚴重骨質疏鬆者可以考慮使用。

高血脂：

低密度脂蛋白超過2.58 mmol/L(100mg/dl)]時，為阻止動脈粥樣硬化，使他汀類降血脂藥物。

多汗：

激素誘發的多汗使用六味地黃丸，頑固性出汗多使用玉屏風散。

皮疹：

外用喜遼妥或他克莫司或尤卓爾，同時口服羥氯喹+反應停+雷公藤（2片/日），服用中藥羚羊角療效好。

肺纖維化：

使用金水寶、百靈膠囊或乙醯半胱氨酸或吡菲尼酮。

免疫力低下：

使用激素和免疫抑製劑超過半年的狼瘡患者，應進行免疫功能檢查，如果免疫力低下，應考慮服用胎盤素或核酪口服液，對預防感染較好。

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