中藥劑量與功效相關性研究

中藥劑量與功效相關性研究

關鍵詞：中藥；相關性；劑量；功效；綜述

一直以來,中藥功效是中藥應用的主要依據。而在影響中藥功效的諸多因素中,劑量的多寡尤為重要,也是歷代醫家學術思想傳承的關鍵所在,因此,自古就有「中醫不傳之秘在量上,中醫治病的巧處在量上」的說法。中藥劑量與其功效的內在聯繫一直以來都是業界研究的熱點。筆者現將中藥劑量與功效的相關性研究綜述如下。

1.古典醫籍相關論述

在漫長的中醫藥傳承過程中,歷代醫家對中藥劑量與功效的關係探討均十分重視。在保留下來的珍貴文獻資料中就有很多有關方面的論述。《素問·五常政大論》記載：「岐伯曰：病有久新,方有大小,有毒無毒,固宜常制矣。」《素問·禁服》曰：「夫約方者,猶約囊也,囊滿而弗約則輸泄,方成弗約則神與弗俱。」這是對中藥劑量與功效關係的最早的記述。明代張介賓在《類經》中指出：「蓋以治病之法,葯不及病,則無濟於事,葯過於病,則反傷其正而生他患矣,故當知約制,而進止有度也」。《冉雪峰醫·厥冒》認為：「凡大病需用大葯,藥量得當力愈大而功愈偉。」這些理論的闡述給後代醫家的臨證施治以啟示。

1.1單味藥劑量功效正比關係中藥劑量與功效的密切關係在張仲景典籍中體現最有代表性。《傷寒論》和《金匱要略》準確地把握中藥劑量與功效的內在規律,使其隨劑量的增大恰到好處的發揮其功效。如對半夏的把握,從「微嘔」、「喜嘔」、「嘔不止」到「嘔家」、「胃反」,半夏的劑量由2合半到半升、1升至2升,可見半夏劑量與其止嘔功效的強度成正比關係[1]。又如應用大黃,則病急葯重以應病勢,用藥劑量宜較大,如六兩或四兩不等,選用湯劑,以湯者盪之也；用於清泄濕熱、利膽退黃時,大黃量宜小,常以二兩或一兩不等,取湯劑之蕩滌邪氣；但若見濕熱之危重證,劑量當重,用藥四兩[2]。另外,《本草新編》云：「大約當歸宜多用者,在重病以救危,宜少用者在輕病以杜變。不敢多用固非療病之奇,不肯少用亦非養病之善也。」

1.2單味葯雙向調節作用雙向調節作用是指隨劑量不同而出現相反的生物效應,藥物劑量的大小與其有效成分在血液中濃度的高低及作用有著十分密切的關係。臨證中藥劑量不同,其功效也有所不同,甚至作用相反,這即是中藥獨特的雙向調節作用。《藥品化義》論述柴胡時說：「若多用二、三錢,能取邪散表……若少用三、四分,能升提下陷。」具體說明了藥物量變的雙向效應。而對於活血通經聖葯——紅花,《本經逢原》記載：「少則養血,多則行血,過用使人血行不止。」又如活血葯蘇木,《本草綱目》亦有此類論述：「少用則活血,多用則破血。」此外,對補益類中藥的雙向調節也有所記載,《本經疏證》記載：「少用壅滯,多用宣通。」

《醫宗必讀》說：「多用則宣通,少用反壅滯。」

1.3葯對配伍比例對功效的影響醫藥學家除注重單味葯的劑量對治療功效的影響外,很大程度上更注重方劑中君臣佐使的配伍及其劑量比例。如張錫純在臨床配伍使用石膏與麻黃時,根據病證嚴重程度的加深,逐步加大石膏與麻黃的比例。如治汗出而喘、無大熱者,主張石膏與麻黃的比例為2：1；溫病無汗而熱重者,石膏與麻黃的比例為10：1；白喉、爛喉病者,石膏與麻黃的比例則為20：1,即石膏60g、麻黃3g[3]。

2.現代研究

2.1理論領域除對歷代典籍進行借鑒外,現代學者深入探討了中藥劑量與功效存在的內在聯繫,試圖用現代語言闡述中藥量效關係[4]獨有的特點及其影響因素。馬氏等[5]通過建立多指標量效關係的綜合分析方法,嘗試運用數量學理論,在嚴密的樣本分布理論基礎上,確定各指標的權重,再將各樣本的效應量化成綜合指標,進而分析綜合了指標與劑量之間的關係。張氏等[6]進行了中藥量效關係的動物實驗觀察,發現中藥的量效關係的確有其自身特點,不同於西藥單純的量效關係闡述。程氏[7]認為,當小劑量的時候,藥物表現一向作用；大劑量用藥時,另一向達到有效濃度,則表現出相反作用。

另外也有學者認為,在量效關係這一方面,中藥有其自身獨有的特點。陶氏[8]認為,中藥藥性、患者體質、疾病輕重、用藥劑型及服藥時間等因素,都將對中藥的量效關係產生一定影響。曹氏等[9]認為,中藥劑量是中醫用藥的精華,劑量可使藥物在方中有君臣佐使之分,劑量不同可使得某些藥物具有雙向調節性,進而影響臨床療效。熊輔信[10]總結了影響中藥量效關係的五大因素：①正確的藥用劑量決定著療效的成敗；②方劑中藥物劑量比例對療效有直接影響；③方劑中藥物之間的劑量比例變化直接影響藥物的劑量大小；④藥物生物活性的高低直接影響藥物的劑量大小；⑤中藥的雙向作用指導著藥物劑量的大小。

2.2實驗領域

2.2.1單味中藥①量效關係。活性化學成分的含量是用藥劑量的依據,每一味中藥都由不同的化學成分組成,藥物所具有的療效是由於它所含的某種成分在起作用,故中藥的有效活性成分的含量是決定功效的主要依據。胡氏等[11]

研究表明,知母苷元ZMS對大齡小鼠腦M受體的上調作用與劑量成正相關。潘氏等[12]研究顯示,13種傘形科中藥提取液對超氧自由基均有清除作用,且提取液的加入量與抑制超氧自由基的能力呈現明顯量效關係。②雙向調節。在古代醫家對中藥雙向調節作用的理論指導下,業內開始藉助現代科技手段對單味中藥的雙向調節作用進行研究論證。周氏等[13]發現,枳實低濃度時對胃腸平滑肌呈興奮作用,使蠕動增加；而高濃度時抑制平滑肌,有解痙作用。研究還顯示,小劑量白芍可使人體受孕子宮收縮增強,形成痙攣；大劑量則使子宮麻痹而收縮停止。中等劑量的鹿茸能顯著地增強離體心臟的收縮,使心臟收縮振幅增大,心率加快,心臟搏出量均有增加；而大劑量使用鹿茸,反呈現抑制作用,心臟收縮減弱,心率減慢,周圍血管擴張,血壓降低。金銀花少用可興奮網狀內皮系統,大劑量則呈現抑制作用。鄧氏等[14]通過體外培養人正常黑素細胞,測定不同濃度刺蒺藜對黑素細胞增殖情況及對酪氨酸酶活性的影響。結果顯示,其對黑素細胞和酪氨酸酶均具有雙向調節作用。周氏等[15]研究發現,桂枝湯對多條細胞信息傳遞通路有影響,對下丘腦體溫調節中樞的遞質或調質釋放有影響。

2.2.2葯對配伍

通過研究不同中藥劑量對其功效的影響發現,即使選方正確,配伍合理,若劑量不當也難以奏效。因此,對配對中藥可以尋求最佳的配伍比例,以達到最佳的功效表達。季氏等[16]

通過對戊巴比妥鈉的協同作用、小鼠自發活動的影響以及中樞神經遞質的影響3個方面,探討交泰丸不同配伍比例的鎮靜安神作用。將交泰丸中黃連與肉桂分別以10∶1、3：1、1：1配比,結果以原方的黃連與肉桂10：1比例作用最好,證明了交泰丸組方配伍的合理性。滕氏等[17]

採用冰水浸泡與注射腎上腺素製造急性血瘀模型,對9種不同劑量和不同配伍比例的黃芪當歸葯對進行了藥效學對比實驗研究,結果顯示,黃芪當歸葯對在一定劑量和一定配伍比例下(總量45g,黃芪當歸之比為3：2),具有益氣活血而降低「血瘀」大鼠全血比高切粘度的作用最顯著。黃氏等[18]建立由党參、黃芪所致實熱證和大黃、黃連、黃芩所致的虛寒證大鼠模型,觀察黃連與吳茱萸分別為6：1(左金丸)、2：1(甘露散)、1：1(茱萸丸,又名變通丸)3種配伍比例對模型動物的影響。結果表明,左金丸和甘露散能使實熱證和虛寒證大鼠紅細胞膜鈉泵和鈣泵的活性顯著降低,有消除熱證病理改變和加重寒證病理改變的效應,即寒性的作用；茱萸丸此作用則不明顯。

2.2.3復方劑量與功效的相關性中藥應用於臨床最終絕大多數是以方劑的形式存在,在進行單味葯或配對中藥的劑量與功效相關性研究的同時,研究者也注意到方劑整體的量效關係。杜氏等[19]

研究表明,中藥參芪腦寶劑量與其對光化學誘導的局灶缺血性腦梗死治療作用呈正相關性。侯氏等[20]

研究顯示,涼血活血復方治療銀屑病功效與藥物的劑量有相關性,劑量過低時無明顯功效,但當劑量增加到一定程度時,即使增加劑量也不會相應地增加功效。鄭氏等[21]

觀察了加味四逆散不同劑量與功效的關係,發現該方對肝纖維化有顯著治療作用,中劑量效果優於小劑量和大劑量。

2.3臨床實踐

黃氏等[22]通過臨床療效觀察,發現在應用茵陳蒿湯加減治療急性黃疸性肝炎時,方中大黃劑量越大,急性黃疸性肝炎的各項臨床指標恢復時間就越快。李氏等[23]通過總結臨床經驗發現,15種中藥在臨床應用時,因劑量不同而產生療效的差異。值得注意的是,常規劑量雖然是中醫歷代醫家幾千年經驗的總結,但不一定是最佳劑量,也不能詳細準確地反映中藥的量效關係,更不能做到最大限度地保障用藥期待的功效,甚至會影響到中藥的用藥安全[24]。有學者提出,大劑量用藥的學術思想是仲景學說體系的主要精華之一[25]。如附子,醫者一般不敢貿然使用,唯恐出差錯；即使使用也因劑量過小,杯水車薪,無濟於事。但有部分醫家卻尊附子為「百藥之長」,臨證則「用仲景之法」,使用附子的劑量甚至達到400～500g[26-27]。張氏等[28]通過100例臨床比較認為,大劑量川芎嗪治療閉塞性腦血管病有效率與顯效率較常規劑量均有明顯提高,且無相關不良反應出現。楊氏等[29]選擇中藥大劑量療法治療小兒感染性發熱82例,有效率達84%；崔氏等[30]應用大劑量熟附子治療脈管炎117例,治癒率達58.97%,有效率達100%。

一般來說,藥物劑量的增加,亦是增加藥物的有效濃度,提高作用強度。從藥理學角度而言,口服藥物的吸收量與藥物在胃腸道的濃度有關。胃腸道內藥物濃度增高,則藥物吸收量也相應增加,以致藥物在體內的有效濃度亦明顯提高,這是大劑量用藥的理論依據。

當然,也有學者通過對因服用中藥而引起中毒甚至死亡的病例進行分析發現,中藥劑量過大是其原因之一[31]。還有人對吳佩衡先生運用附子進行小樣本統計,發現中毒者竟有11.3%[32]。張氏等[33]分析了1例因服用中藥引起血壓升高、下肢水腫的病案,指出是甘草劑量過大、服藥時間長所致。

3.展望

目前,中藥劑量與功效的相關性研究仍處於一個總結前人經驗應用於實踐的階段,若僅僅一味重複前人的經驗教訓是遠遠不夠的。今後必須以嚴謹的科學態度,藉助現代儀器或手段,從微觀的角度,較深層次地探索研究中藥劑量與功效的關係,而這一切必須是在傳統中醫藥基礎理論指導下進行,拋開傳統理論中藥量效關係研究就不能被稱為「中藥」而是現在廣泛被採用的「生葯」,這不利於中醫藥的繼承發展。

因此,擺在中醫藥研究者面前的就不再僅僅是控制劑量在有效範圍、保障用藥安全這一點上,現代中醫藥學者開始把研究的重心逐步轉移到中藥量效關係研究上來,在傳統中醫藥基礎理論指導下,藉助現代先進技術手段,為臨床醫生篩選中藥最佳劑量,優化中藥處方,節約患者醫藥費用,減少服藥帶來的不良反應,從而推進中藥現代化、標準化的發展。

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