皮膚腫瘤的病理生理學基礎

06-27

腫瘤是機體在各種致瘤因素作用下，局部組織的細胞在基因水平上失掉了對其生長的正常調控，導致異常增生而形成的新生物。這種新生物常形成局部腫塊，因而得名。正常細胞轉變為腫瘤細胞後就具有異常的形態、代謝和功能，並在不同程度上失去了分化成熟的能力。它生長旺盛，並具有相對的自主性，即使後來致瘤因素已不存在時，仍能持續性生長，不僅與機體不協調，而且有害無益。根據腫瘤生物學特性及其對機體危害性的不同，一般分為良性和惡性腫瘤兩大類。本節主要介紹皮膚惡性腫瘤的病理生理學。

腫瘤發生的分子生物學基礎

癌基因

原癌基因、癌基因及其產物

正常細胞的生長與增殖是由癌基因（oncogene）和抑癌基因（anti-onco-gene）進行調控的，前者可促進細胞的生長與增殖，大多數通過生長因子及其受體發揮作用；後者可抑制增殖，促進分化、成熟、衰老和凋亡。凡能編碼生長因子、生長因子受體、細胞內生長信息傳遞分子以及與生長有關的轉錄調節因子的基因均歸屬癌基因的範疇。癌基因分為病毒癌基因（virus-oncogene，v-onc）和細胞癌基因（cellular-oncogene，c-onc），後者也稱原癌基因（proto-oncogene）。病毒癌基因是一類存在於腫瘤病毒（大多數是逆轉錄病毒）中的、能使靶細胞發生惡性轉化的基因，含有病毒癌基因的逆轉錄病毒能在動物中迅速誘發腫瘤並能在體外轉化細胞。第一個被鑒定為人類癌基因的是ras基因。ras基因家族的三個密切相關成員：H-ras、K-ras和N-ras。細胞癌基因是存在於生物正常細胞基因組中的癌基因，其DNA序列與病毒癌基因的DNA序列幾乎完全相同。細胞癌基因廣泛分布於生物界，基因序列呈高度的保守性，其表達產物對細胞正常生長、繁殖發育和分化起重要作用，而且在某些因素作用下，一旦被激活，發生數量和結構上的變化，形成癌性的細胞轉化基因可能引起細胞惡變形成腫瘤。由於細胞癌基因在正常細胞中乃以非激活的形式存在，故又稱為原癌基因。原癌基因可以由於多種因素的作用使其結構發生改變，而被激活成為癌基因。癌基因分為以下幾類：

表達生長因子類的癌基因，包括sis、fgf-5、hst、int-1和int-2等；
表達生長因子受體類的癌基因，包括yes、fgr、erbB、kit、met、ros、fms、trk和neu等；
表達酪氨酸蛋白激酶（非受體）類的癌基因，包括src、fyn、syn、lyn、slk、sea、lck、hck、ros、abl、fps、fes、yes、fgr、tkl、ret、ptc和rel等；
表達絲氨酸、蘇氨酸蛋白激酶類的癌基因，包括cot、mos、raf/mil以及pim-1等；
表達G蛋白類的癌基因，包括gsp、gip、bcl-2、H-ras、K-ras和N-ras等；
表達胞質調節因子類的癌基因，包括crk、dbl、elf-4E等；
表達核轉錄因子蛋白類的癌基因，包括evi-1、ets-1/2、gil-1、hox2、lyl-1、maf、pbx、ski、spi-1、myc、myb、c -jun、c -fos、rel等。隨著研究的不斷深入，一些新的癌基因不斷被發現。

原癌基因的激活

原癌基因在各種環境的或遺傳的因素作用下，可發生結構改變（突變）而變為癌基因；也可以是原癌基因本身結構沒有改變，而是由於調節原癌基因表達的基因發生改變使原癌基因過度表達。以上基因水平的改變可繼而導致細胞生長刺激信號的過度或持續出現，使細胞發生轉化。引起原癌基因突變的DNA結構改變包括：點突變、染色體易位、插入誘變、基因缺失和基因擴增。癌基因編碼的蛋白質（癌蛋白）與原癌基因的正常產物相似，但有質或量的不同。通過生長因子或生長因子受體增加，產生突變的信號轉導蛋白與DNA結合的轉錄因子等機制，癌蛋白調節其靶細胞的代謝，促使該細胞逐步轉化，成為腫瘤細胞。

抑癌基因

與原癌基因編碼的蛋白質促進細胞生長相反，在正常情況下存在於細胞內的另一類基因——抑癌基因的產物能抑制細胞的生長。若其功能喪失，則可能促進細胞的腫瘤性轉化。腫瘤產生的根本原因可以認為是由基因損傷造成的。癌細胞發生的基因損傷可分為兩類：一類是顯性改變，作用在癌基因上；另一類是隱性改變，作用在抑癌基因上。迄今通過細胞遺傳學研究、連鎖分析、雜合性丟失研究、扣除雜交、差異顯示等方法，已鑒定出了一批抑癌基因，以及推定的和候選的抑癌基因，如p53、Rb1、p16、p15、WT1、NF1、APC、DCC、BRCA1/2、FHIT、PTEN等。目前了解最多的兩種抑癌基因是Rb基因和p53基因。它們的產物都是以轉錄調節因子的方式控制細胞生長的核蛋白。

Rb基因位於人13號染色體q臂1區4帶，含有27個外顯子，編碼的蛋白質為P105，其非磷酸化形式是活性型，能促進細胞分化、抑制細胞增殖。其對腫瘤的抑制作用與轉錄因子（E-2F）有關。

p53基因位於人17號染色體p臂1區3帶，含11個外顯子，編碼蛋白為P53，野生型P53蛋白在維持細胞正常生長、抑制惡性增殖中起重要作用，被冠以「基因衛士」稱號。P53蛋白的作用：

監控基因的完整性；
起特殊轉錄因子的作用；
抑制解鏈酶的活性；
參與DNA的複製與修復；
啟動程序性死亡過程，誘導細胞自殺，阻止有癌變傾向的突變細胞生成，從而防止細胞惡變。但突變的p53基因卻具有癌基因的功能。

生長因子是一類調節細胞生長和增殖的多肽類物質。其作用機制：生長因子由不同的細胞合成後分泌，作用於靶細胞的相應受體，通過一定的途徑將生物信息傳遞至細胞內，調節細胞的生長與分化。許多原癌基因表達產物有的屬於生長因子或生長因子受體（受體性酪氨酸激酶），有的是胞內信息傳遞體（G蛋白、蛋白激酶），有的是核內轉錄因子。被激活的原癌基因可使上述表達產物發生結構改變、過量表達，導致細胞生長、增殖失控。

多步癌變的分子基礎

惡性腫瘤的發生是一個長期的、多因素造成的分階段的過程。單個基因的改變不能造成細胞的完全惡性轉化，而是需要多基因的改變，包括幾個癌基因的激活和兩個或更多抑癌基因的喪失。這些階段梯性積累起來的不同基因分子水平的改變，可以在形態學的改變上反映出來。

環境致癌因素及其致癌機制

化學致癌因素

現已確知的對動物有致癌作用的化學致癌物約有1 000多種，主要的化學致癌物質有以下幾類：

多環芳烴，致癌性特彆強的有3，4-苯並芘、1，2，5，6-雙苯並蒽、3-甲基膽蒽及9，10-二甲苯蒽等；
芳香胺類與氨基偶氮染料，如乙萘胺、聯苯胺、4-氨基聯苯等氨基偶氮染料；
亞硝胺類；
真菌毒素，如黃曲霉毒素B1；
烷化劑與醯化劑，如抗癌藥中的環磷醯胺、氮芥、苯丁酸氮芥、亞硝基脲等；
其他如金屬元素對人類也有致癌的作用，如鎳、鉻、鎘、鈹等。一些非金屬元素和有機化合物也有致癌性，如砷可誘發皮膚癌。

物理性致癌因素

已證實的物理性致癌因素主要是離子輻射。異物、慢性炎性刺激和創傷亦可能與促癌有關。

病毒致癌

現已知有上百種病毒可引起腫瘤，其中1/3為DNA病毒，2/3為RNA病毒。

RNA致瘤病毒：對動物逆轉錄病毒致癌的研究發現，由於病毒類型的不同，它們是通過轉導（transduction）或插入突變（insertional mutagenesis）這兩種機制將其遺傳物質整合到宿主細胞DNA中，並使宿主細胞分生轉化的。

DNA致瘤病毒：DNA病毒中有50多種可引起動物腫瘤。DNA病毒感染細胞後出現兩種後果：

如果病毒DNA未能被整合到宿主的基因組中，病毒的複製不會受到干擾，大量的病毒複製最終使細胞死亡；
要引起細胞的轉化，病毒基因必需整合到宿主的DNA中並且作為細胞的基因加以表達。

與人類皮膚腫瘤發生密切有關的DNA病毒為人乳頭狀瘤病毒（human papillomavirus，HPV）。HPV與人類上皮性腫瘤，主要是與子宮頸和肛門、生殖器區域的鱗狀細胞癌的關係，近年來已有大量資料予以證實。HPV的某些亞型（如16、18型）的DNA序列已在皮膚鱗狀細胞癌的癌細胞中發現。HPV的致癌機制還不完全清楚。近來發現HPV的16、18和31高危亞型的早期病毒基因產物E6和E7蛋白，極易與Rb和p53基因的產物結合併中和其抑制細胞生長的功能。在體外，Rb和p53基因產物的失活能使棘細胞轉化並且長期存活，但不形成腫瘤。這時如果再轉染—個突變的ras基因，就會引起完全的惡性轉化。這說明HPV在致癌時不是單獨作用的，需要環境因素的協同。

另外，腫瘤發生和發展是一個十分複雜的問題，除了外界致癌因素的作用外，機體的內在因素也起著重要作用，後者包括宿主對腫瘤的反應，以及腫瘤對宿主的影響。這些內在因素是複雜的，許多問題至今尚未明了，還有待進一步研究。

表皮角質形成細胞腫瘤的發病機制

表皮角質形成細胞惡性腫瘤最常見的主要包括基底細胞癌（basal cell carcinoma，BCC）和鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）。基底細胞癌又稱為基底細胞上皮瘤（basal cell epithelioma），源自表皮或其附屬器，常發於皮膚曝光區，特別是面、頸部，發生於軀幹相對較少。研究發現紫外線照射、人類乳頭瘤病毒感染、p53和PTCH基因突變等因素與其發病密切相關。

同其他惡性腫瘤相似，BCC的發生也是基因和環境兩方面共同作用的結果。目前，與BCC和SCC發病關係密切的基因有PTCH、p53、bcl-2、bax、Fas/FasL、c-fos原癌基因、p16等。此外，caspase23表達異常、Hedgehog信號通路的功能障礙、細胞黏附分子CD44、E2鈣粘連蛋白（E-cad）、血管內皮生長因子（VEGF）、細胞增殖核抗原（PCNA）等的異常表達也與BCC和scc的發生髮展密切相關。

易感人群暴露於紫外線是BCC和SCC的主要環境致癌物，但是，紫外線的暴露量、暴露時間、暴露方式與BCC和SCC的發病風險之間的關係尚未完全明了。

免疫活躍的BCC和SCC患者均存在HPV DNA的高表達，HPV的感染類型主要為HPV的16、18、31、33、39型和兩種新檢出的HPV-DL40、HPV-DL267。大部分HPV的原發感染主要發生於生命早期，但在體內一直保持潛伏狀態，紫外線照射時間過長可能會激活病毒基因，或者滅活控制細胞生長的基因。HPV病毒感染作為BCC、SCC的高危因素，在皮膚癌發病機制中的作用也是不容忽視的。特殊類型的HPV（如HPV16、18等）其E6/E7瘤蛋白通過激活周期素E和A刺激細胞增生，進而干擾細胞蛋白Rb和P53的功能。後兩者之間相互作用又形成了誘變和非整倍體化活性，並導致HPV皮損的發展，發揮其單獨致癌作用。人類角質形成細胞的轉錄過程和病毒瘤蛋白的功能都是受細胞內外的信號連鎖控制的，信號中斷則提示細胞進入永久化階段和惡性增生。

近來研究發現除了上述因素外，腫瘤抑制基因p53、p16、p21和PTCH也參與BCC和SCC的發病。

皮膚腫瘤幹細胞在表皮角質形成細胞腫瘤形成中的作用

幹細胞是一類具有高度增殖潛能、無限自我更新能力和多種子代細胞分化潛能的細胞亞群。表皮幹細胞主要存在於毛囊隆突部，也見於毛囊間表皮嵴的底部，成人時呈片狀分布於表皮基底層。表皮依靠幹細胞的自我更新以及產生終末分化的子代細胞來代替衰老、死亡或損傷遺失的細胞，從而實現組織結構的更新。表皮作為一個保護性屏障，容易受到各種環境因素的侵襲使細胞獲得致癌性變異，最終可以形成多種類型的表皮腫瘤，包括基底細胞癌、鱗狀細胞癌、毛囊瘤、毛母質瘤和皮脂腺腺瘤等。一個正常細胞，從開始分化到形成腫瘤甚至發生轉移，其基因表達和細胞表型發生了複雜多樣的變化。目前研究認為致癌物作用的位點是那些處於靜止狀態、具有高度增殖潛能的細胞，表皮幹細胞是皮膚腫瘤發生的靶細胞。

表皮細胞由於外界各種刺激因素的作用，容易獲得致癌性突變，但實際上皮膚癌真正發生的幾率遠低於理論推測。這是由於絕大部分突變細胞在進行終末分化的過程中丟失、死亡。而且一個腫瘤的發生，往往需要一個以上的基因損傷。絕大部分腫瘤起源於單克隆，有人曾估計一個正常細胞轉化成癌細胞，在人類和嚙齒類動物分別需要5個和2~3個基因損傷事件發生。只有表皮中長期存在幹細胞，才能夠累積到導致腫瘤發生的損傷基因數量。

構成表皮的角質形成細胞按單個細胞的克隆增殖潛能所分的三種細胞類型分別是：

完全克隆（幹細胞）；
部分克隆（短暫擴增細胞）；
終末克隆（終末分化細胞）。

其增殖潛能依次下降，其中只有幹細胞群具有高增殖潛能而可以形成大的克隆。用已知的致癌性刺激物作用於這三類細胞，使之各產生癌細胞，發現只有幹細胞群才能形成有高度增殖活性的遺傳損傷細胞。

另外一項實驗就是利用紫外線（UV）誘導人濾泡間上皮抑癌基因TP53突變。暴露在日光下的正常人表皮可以發現數量眾多的TP53突變細胞，以單個分散或形成克隆株的方式存在。TP53突變細胞的大小和分布往往與這三類細胞的分布相關。單個或形成小克隆株的細胞遍及表皮，分別與終末分化細胞和TAC區域相對應。而其他較大克隆株的位置和單個起始幹細胞相一致，甚至有些大的克隆株環繞數個幹細胞群。由於這些大型TP53突變細胞株選擇性地位於幹細胞豐富區域，說明只有表皮幹細胞才能在本質上將UV誘導的基因變異增殖遺傳。雖然這些變異幹細胞並不能直接導致腫瘤發生，但其所增殖的子代細胞疊加其他關鍵性因素使致癌基因改變的風險加大。

從一開始暴露於致癌物或誘癌因素到形成腫瘤，往往需要兩個步驟：腫瘤啟動和腫瘤促發。克隆擴增是腫瘤促發過程中的關鍵性步驟。一個已經持續存在TP53突變的幹細胞，若又獲得另外的致癌性改變，這種情況出現的概率是非常低的。但是，如果這個細胞經歷了克隆擴增，其某個子代細胞獲得另外突變的可能性就會明顯增加。

用7，12-二甲基苯並蒽（7，12-dimeffiylben（a）anthracene，DMBA）可以誘導細胞H-ras基因突變，但是這些細胞只有在反覆應用促癌劑比如12-o-十四烷醯佛波醋酸酯-13（12-o-tetradecanoylphorbol-13-ac-etate，TPA）後才能進行克隆擴增。促癌劑的效應包括誘導產生能刺激突變細胞增殖的生長因子和引起炎症，因此能夠增加那些已有致癌性突變的靶細胞的數量。與不經TPA促進克隆擴增的對照組相比，DMBA-啟動/TPA-促進的表皮在受到第二次DMBA作用後，腫瘤的發生率明顯升高。

腫瘤生物學的研究認為首先是幹細胞發生選擇性癌基因突變後形成腫瘤幹細胞，通過克隆擴增，接著導致腫瘤的發生。在這個模式下，腫瘤幹細胞並不是腫瘤中的主要細胞，但其對腫瘤的增殖起著關鍵性的作用。這一點可以通過研究p63基因在表皮腫瘤細胞中的表達得到證實。

p63在成熟表皮組織中的主要表達亞型是△NP63α，具有維持表皮幹細胞的增殖潛能以及通過表達下調啟動終末分化的作用，是目前所知基因中惟一確定的表皮幹細胞特異性標誌物。其在全克隆細胞呈高水平表達，在部分克隆細胞低水平表達，在次全克隆細胞則不表達，與表皮細胞的增殖潛能成正相關；而從表皮結構上看，在基底層表達水平最高，隨著基底細胞的不斷向上分化，表達明顯下降。而在近來一系列研究中發現，p63在皮膚、食管、支氣管、子宮頸等部位的SCC以及表皮附件腫瘤中表達明顯增加，分布也從正常上皮的基底層分布、高分化鱗癌中的癌巢周環樣分布，到低分化鱗癌中的癌巢紊亂分布。△NP63α在腫瘤中過量表達的作用是促進腫瘤幹細胞克隆增殖，阻止其分化，進而導致腫瘤的生長。

黑素瘤的發病機制

皮膚黑素瘤（cutaneous malignant melanoma，CMM）來源於黑素細胞，近年來發病率逐漸增加，特別是在西方白種人群。根據CMM形成過程中的不同時期將黑素細胞皮膚損害分為六期：

後天獲得良性黑素痣（common acquired melanocytic naevus，CAMN）；
存在異常分化的增生性黑素痣；
存在異常分化和不典型核的黑素細胞發育異常痣（melanocytic dysplasticnaew，MDN）；
原發皮膚惡性黑素瘤水平生長期（radial growth phase of primary melanoma，RGP -CMM）；
原發皮膚惡性黑素瘤垂直生長期（verticalgrowth phase of primary melanoma，VGP-CMM）；
轉移性黑素瘤。

良性痣（benign naevus，BN）期是黑素細胞增殖病程的起始階段。BN期部分黑素細胞保持穩定，另一部分繼續增殖或者進入分化通路，或者向MDN期發展。在MDN期轉變為RGP-CMM期過程中發生了連續的基因變化。該過程是黑素細胞轉變為腫瘤細胞的第一步。BN期和MDN期黑素細胞增殖是有限的和能自我調控的，而部分RGP-CMM期細胞有自主增殖活性，能無限自我增殖。一旦獲得完全自主增殖性後，黑素細胞從RGP-CMM期發展成轉移性黑素瘤。從RGP-CMM期向VGP-CMM期轉變是黑素瘤形成過程中最重要的一步，該過程中RGP-CMM細胞獲得更高增生自主活性進入VGP-CMM期。這期基因變化有潛在推進黑素瘤形成的作用。

家族遺傳性、免疫抑製劑的應用、紫外線照射、對日光敏感是CMM的危險因素，這些危險因素與對應的遺傳因素相互作用導致了CMM的產生。每個因素在不同的水平發揮作用。25%~40%家族遺傳性CMM細胞周期素依賴的激酶抑制因子2A（cycliin-dependentkinase inhibitor 2A，CDKI2A）發生突變，另外如細胞周期素依賴的激酶4（cyclin-dependent kinase 4，CDK4）亦發揮重要的作用。

CMM形成的遺傳機制

CMM形成與1p、6q、9p或10q、11q和17q等多個染色體上等位基因缺失有關。目前對等位基因缺失研究主要揭示了以下幾點：

某些等位基因缺失與特定黑素瘤病理分期相關：9p21與CMM早期發生有關。
MDN期和CMM期存在等位基因缺失並造成相應區域TSGs失活：9p21的等位基因缺失造成TSGs和黑素瘤家族易感基因的CDKN2A（位於9p21.2）失活。CDKN2A通過抑制P161NK4a合成能負向調節細胞增殖。一個或多個CMM家族易感基因突變或缺失與CMM發生相關。
等位基因缺失一旦開始，其數量、種類就不斷增加，並與MDN期到RGP-CMM和VGP-CMM期過程相關。從MDN期演變為RGP-CMM期與6q、9p和10q區域進一步基因缺失有關。最後從VGP-CMM期到轉移性黑素瘤的變化與1p、11q、17q和一些未確定的染色體區域基因缺失有關。
CMM形成過程中等位基因缺失的不斷積聚比等位基因缺失發生的順序更加重要。
MDN期與CMM期都存在較高的1p36和9p22.2等位基因缺失，說明MDN期與RGP-CMM和VGP-CMM期存在一定生物學聯繫性。
比較MDN期與CMM期1p36和9p22等位基因缺失，發現1p36在MDN期出現率較低。因此，儘管1p與MDN相關但其在CMM中起更為重要的作用。

CMM發生的分子機制

黑素細胞增殖和良性色痣的形成：與其他細胞一樣，正常黑素細胞的增殖與存活依賴於來自細胞外傳遞到細胞質和細胞核的分子信號。其中典型的跨膜信號傳導途徑由細胞膜上的受體與特定的配體結合開始，導致內在的或受體相連的酪氨酸激酶活化，引起一系列激酶的磷酸化，從而導致各種細胞功能的活化。其中包括控制細胞增殖的RAS/RAF/MEK/ERK信號途徑。惡性腫瘤的一個顯著特點是其細胞獲得了生長信號的自足性，N-ras和BRAF的突變導致ERK-MAPK途徑的激活，其導致的轉錄和細胞增殖的變化與腫瘤發生關係密切。黑素細胞內RAF主要為BRAF，其由BRAF基因所編碼。

細胞的非典型性改變與腫瘤抑制基因的突變：此階段的分子機制影響細胞的生長、DNA修復以及細胞的死亡。25%-40%家族性CMM患者遺傳缺陷導致CDKN2A失活，後者編碼兩個腫瘤抑制基因p16^INK4A和p19^ARF。另—個腫瘤抑制基因PTEN亦因基因突變而失活。但是．CDKN2A或PTEN僅僅是黑素瘤產生的—個步驟，其突變導致不典型增生痣向惡性發展。

PTEN、AKT與細胞死亡：細胞因子通過RTK通路，不僅能激活黑素細胞的MAPK途徑，而且能夠激活PI3 K（磷脂醯肌醇3激酶）途徑。PTEN編碼的磷脂酶通過PIP3活化蛋白激酶B（AKT）能抑制多種細胞因子的信號轉導，抑制細胞周期或促進細胞凋亡。PTEN常使PIP3保持在正常水平。但是，當PTEN突變而缺乏時，導致AKT增加，通過使bcl-2失活延長細胞的生存時間，從而導致細胞增生。AKT的增加導致黑素細胞向水平生長期過渡。

MITF與黑素細胞的分化：對黑素細胞而言，除RTK激酶系統外，還需有其他一些膜受體參與，以維持其正常功能。這些受體大部分有一共同的作用底物，即小眼畸形相關轉錄因子（microphthalmia-associated transcription factor，MITF），它是由MITF基因編碼的、與DNA結合的轉錄因子，調節黑素細胞的發育和分化。MITF通過調節細胞周期的CDK2（周期素依賴性激酶2）和抗凋亡基因bcl-2等基因，直接參与黑素細胞的分化、增殖和存活。近年來的研究表明，MITF還能調節細胞周期抑制蛋白P16和P21。黑素瘤MITF的表達增加，尤其是在細胞核內，與黑素瘤的色素沉著以及細胞增殖關係密切。對於MITF的調節來自於細胞表面信號傳遞給DNA結合蛋白或共同激活，其中一個常見的例子是通過MITF啟動子LEFI使MITF基因表達激活。MITF亦控制melastatin-1（TRPMI）基因的表達，melastatin-1缺陷的惡性黑瘤患者預後較差。最近的研究發現3號染色體包含MITF位點的一段基因發生突變，導致MITF表達增加。

細胞黏附與CMM的轉移：正常情況下，細胞的黏附控制細胞的遷移和器官的形成，細胞黏附障礙導致腫瘤轉移。與CMM轉移相關的黏附分子包括鈣黏素（cadherins）和整合素（integrins）。與皮膚有關的鈣黏素主要為E鈣黏素，與細胞內的β2連環蛋白作用。幾個信號轉導途徑將β2連環蛋白從細胞黏附複合物上解離下來，將信號傳導至核內。主要的—個信號途徑為Wnt途徑。在GSK3B（糖原合成酶3B）作用下使β2連環蛋白髮生磷酸化，促進其與APC（ adenomatouspolyposis coli）在細胞質內結合，並導致β2連環蛋白被蛋白酶體降解。Wnt糖蛋白能激活細胞膜表面的Frizzled受體，導致GSK3B失活，從而抑制β2連環蛋白的磷酸化，使其與APC解離而進入細胞核，能與LEF1結合，啟動MITF的複製。通過對MITF作用，β2連環蛋白成為黑素細胞必需的一個存活信號。β2連環蛋白在CMM細胞核內的表達，以及在細胞質中的含量增加，表明該途徑被激活，並且和CMM的浸潤有關。CMM從水平生長期到垂直生長期，其標誌即E鈣黏素表達缺失而N鈣黏素開始表達。N鈣黏素是腫瘤轉移的特徵，促進CMM細胞與其他表達N鈣黏素的細胞如成纖維細胞和血管內皮細胞相互作用。E鈣黏素表達的缺失及N鈣黏素的異常表達通過β2連環蛋白信號途徑促進了黑素瘤細胞的存活。

另外，CMM從水平生長期到垂直生長期與αVβ3整合素的表達有關。αVβ3整合素誘導基質金屬蛋白酶2（MMP2）的表達，促進bcl-2的表達。