Balo同心圓硬化臨床診治進展（綜述）

Balo

同心圓硬化常被看作是多發性硬化的一種罕見變異型。該病的患者表現為急性或亞急性神經系統癥狀的惡化，MRI

顯示腦白質內一個或多個同心圓性多層環狀病灶。以往觀點認為，所有 Balo

同心圓硬化都是致命性的。然而，核磁共振的應用使得對放射學表現為 Balo

病變的患者不同的自然病史以及其與多發性硬化和其他神經系統疾病之間的相關性有了更好的認識。

重大的進展增加了對與 Balo

病變的形成相關的免疫病理髮生機制的理解。然而，如何治療急性損傷以及何時或是否開始治療的認識尚不充分，儘管對於那些也符合多發性硬化診斷標準的 Balo

病變患者，我們的意見是採用多發性硬化疾病修飾治療似乎也是合理的。

簡介：

Marburg

在 1906

年首次描述了 Balo

同心圓硬化，但該疾病變得更廣為人知是在 1928

年，匈牙利神經病理學家 Josef Baló發表了一例學生患者伴有右側輕偏癱之後出現視神經炎的報告，屍檢顯示為脫髓鞘病變，被稱為同心性軸周性腦炎。

傳統上認為，Balo

同心圓硬化是多發性硬化非典型表現型之一，與 Marburg

病，塊狀脫髓鞘，Schilder

病和急性出血熱白質腦炎等一起作為一組疾病，儘管這只是當時的情況，並且這些分類的實用性——除了塊狀脫髓鞘之外——是有爭議的。曾經 Balo

同心圓硬化是一種屍檢診斷，然而，核磁共振成像技術的出現促使對疾病的更好理解，許多 Balo

同心圓硬化的患者可在一次發病之後完全或幾乎完全恢復。

Balo

同心圓硬化典型表現為腦白質內分散的同心性層狀病灶，並通常被描述為一個洋蔥皮樣或輪狀外觀。這種獨特的表現有助於區分傳統的多發性硬化的脫髓鞘病變，以及與塊狀脫髓鞘病變相鑒別，後者通常大於 2cm，伴有環狀強化或開環強化，但沒有層狀結構。

許多研究的結果提供了對 Balo

同心圓硬化放射學和病理學特徵的理解；然而，對於當 Balo

病變發生後其如何進展以及應該啟動什麼樣的治療相關的信息是缺乏的。本文的目的是描述這種疾病的臨床特徵，討論其免疫發病機理和治療方面的不確定性。

流行病學和臨床特徵

Balo

同心圓硬化是一種罕見的疾病，很難精確估計患病率。Balo

同心圓硬化患者平均發病年齡為 34

歲 (

範圍 3 – 62

歲 )。從一個小型系列病例報道的 MRI

數據顯示女性和男性患者比例是 2:13，並且該病似乎在東亞患者中更為常見，患病率最高的人群是南方漢族人群，台灣，和菲律賓人群。這些數據可能表明 Balo

同心圓硬化存在以人群為基礎的遺傳易感性，儘管我們也不能排除環境的影響。

雖然該病發病沒有季節性的偏好或與傳染性疾病有明確的相關性，但觀察性研究數據表明，自上世紀九十年代以後，菲律賓的 Balo

同心圓硬化的患者數量急劇下降，多發性硬化發病率保持穩定。一些研究人員推測這個數字的下降可能是由於菲律賓的快速「西方化」而致，在此期間考慮環境因素可能是較為重要的。

儘管患者可以表現為多發性硬化的一些經典的局灶性癥狀，如局灶性力弱，共濟失調，感覺障礙，或復視，但 Balo

病灶最常見的癥狀與其他任何顱內顱內病變的癥狀類似，包括頭痛、認知損害、行為改變、少言、尿失禁、癲癇、失語、輕偏癱等。在一項 17

例菲律賓患者的系列病例報道研究中顯示，大約一半的患者有前驅期的癥狀，包括輕度發熱，全身不適，頭痛等。有時候，患者可能出現更為急性的神經系統障礙，類似於卒中的表現，在極少數情況下可能是無癥狀性的。

Balo

病變可被誤診為腦部腫瘤，如多形性膠質母細胞瘤或原發性中樞神經系統淋巴瘤，一些患者進行腦活檢可排除腫瘤病變。其他鑒別診斷包括梗塞、腦膿腫、塊狀脫髓鞘。塊狀脫髓鞘有時是很難與 Balo

同心圓硬化相鑒別，因為後者也可發展形成塊狀病變簇狀的外觀，雖然塊狀病變沒有簇狀典型的 Balo

病變同心圓樣改變。這種病變之間的相似性某種程度上模糊了兩種疾病之間的區別，表明這些疾病是非典型脫髓鞘譜系疾病中的一種。

歷史的觀點認為，Balo

同心圓硬化認為是一種在發病後數周或數個月內逐漸進展導致嚴重殘疾或死亡的疾病，診斷是基於屍檢組織病理學的報告。然而，由於 MRI

的出現，Balo

病變的自然疾病史可以得到更充分的認識。儘管 Balo

病變可能是致命的，但逐漸增加的認識表明，許多出現 Balo

病變癥狀的患者可以大部分或完全恢復。

儘管這可能是因為對這些病變所致的真正臨床預後的完全認識，但也可能，至少部分上，是由於早期的識別和治療。第三個可能考慮的原因是，來自不同的疾病過程的患者預後情況較廣泛，真正的 Balo

同心圓硬化是一種暴發性致命性疾病，Marburg

樣以及 Balo

樣病變預後較好，如傳統的塊狀脫髓鞘或多發性硬化，有時只是作為其他脫髓鞘過程的一部分出現。

Balo

病變的發生極少與其他疾病相關。具體地說，在抗水通道蛋白 4

抗體血清反應陽性和陰性的視神經脊髓炎以及視神經脊髓炎譜系疾病中可以看到一些 Balo

病變的病例報道。此外， Balo

樣的病變也可見於一例進行性多灶性白質腦病患者及一例伴皮質下梗死和腦白質病的常染色體顯性遺傳腦動脈病（CADASIL）患者中。

多個 Balo

樣病變也見於一例有靜脈注射毒品史和丙型肝炎的患者中，該患者既往採用過干擾素α治療；腦脊液（CSF）人類皰疹病毒 PCR

檢測陽性。 CSF

中這種病毒在與兒科 Balo

同心圓硬化相關，並增加了可能的病毒性因素在這些病變發生中的可能性。

影像學表現

MRI

技術的進展使得 Balo

同心圓硬化能夠在患者活著的時候就進行診斷。T1

加權成像顯示 Balo

病變典型表現為交替等信號和低信號的同心圓樣病灶；T2

加權序列顯示在所謂的 T2

高信號的風暴中心周圍環繞著高信號的片層樣結構；儘管也可見其他複雜的結構描述，包括馬賽克式，蓮花座狀，或康乃馨狀，甚至雙杠狀 (

見圖 1)。

圖 1. MRI

顯示左側頂葉同心圓硬化病灶。A

圖為 T1

加權像，B

圖為 T2

加權像。

DWI

序列可見高信號，通常位於病變的邊緣。病變水腫很小，MRI

增強更可能出現病變的周圍，但偶爾也會多層的強化，相應的 T2

也出現高信號 層。不像典型的多發性硬化脫髓鞘病變，Balo

病變主要發生在腦白質，不累及皮層的 U

形纖維。其他的病灶部位包括基底神經節、腦橋、小腦，也有報道稱脊髓和視神經受累。

Balo

或 Balo

樣病灶的結構因一個或兩個至幾個交替的脫髓鞘條帶不同而不同，其病變大小可以小至不足 1

厘米，也可以大到累及整個大腦半球 (

圖 2、3)。Balo

病變可能是多個病灶起病或孤立性病灶。連續的 MRI

使得能夠對新形成的 Balo

病灶的演變有深入的認識，儘管研究對於洋蔥環狀結構是同時出現還是從核心遵循一定的半徑向外發展尚有爭議。

圖 2. MRI

顯示在採用皮質激素治療前後左側頂葉同心圓硬化病灶。A

和 B

圖（3

倍放大）為 T2

加權像，C

圖和 D

圖（4

倍放大）為採用靜脈甲基強的松龍治療 2

個月後的 T2

像。

圖 3. MRI

顯示在右側腦室旁白質的同心圓硬化病灶。A

圖為 Flair

像，B

圖為軸位 T2

像，C

圖為矢狀位 T2

像，該例女性患者 36

歲，主因晨起出現突發左側偏癱就診，起初被認為是卒中。注意在兩側大腦半球深部均出現伴隨的更典型的脫髓鞘病變。

連續的影像學檢查還提供了對 Balo

病變長期發展的理解和認識。有些病變可能最終失去同心圓環狀結構模式，並出現瀰漫性的塊狀脫髓鞘病變或大片斑塊。其他還包括超過 1

年的持續性同心圓外觀或回歸到最終像一個更典型的脫髓鞘斑塊的大小。

Balo

病變的核磁共振波譜成像顯示膽鹼 /

乙醯天門冬氨酸比率有中等程度的增加。磁化傳遞成像顯示急性病變的病灶核心區磁化傳遞率顯著降低，周圍同心圓狀病灶也有不那麼明顯的下降，並且隨著病變的發展，周圍結構的磁化傳遞率先下降後上升。

不像其他的急性脫髓鞘病變或高分化腫瘤，Balo

病變不會導致 PET

吸收的增加，因此這種成像技術可能是在描述診斷不清楚的病灶特徵時採用標準成像基礎上的一種有用的輔助手段。7 T MRI

磁敏感加權成像顯示多個低信號的病灶，與微出血以及擴張的靜脈表現相一致。儘管這些變化尚未通過病理學方面的確認，但表明微血管受累參與病變的發生。

病理學特徵和免疫發病機理

Balo

病變的病理學特徵已有很充分的描述，典型的特徵包括腦白質少突膠質細胞丟失和脫髓鞘 (

類似於多發性硬化免疫病理 III

型 )，皮層灰質並不受累 (

不像傳統的多發性硬化 )。

宏觀上看，病變通常比傳統的多發性硬化病變體積大，其交替的環狀外觀可歸因於相對髓鞘保留和缺失以及相對軸索不受累，可以形成所謂的洋蔥皮樣外觀。相對髓鞘保留很少包含正常的髓鞘，而是早期或部分的髓鞘脫失，這也許是持續的髓磷脂分解的跡象，既往脫髓鞘的區域重新形成新的髓鞘。

然而，來自新生典型多發性硬化病變的屍檢結果研究也可出現幾乎完整的髓磷脂與脫髓鞘脫交替出現，類似於另一種更典型 II

型多發性硬化患者中 Balo

或 Balo

樣病變，其特徵包括在退化的髓鞘上補體沉積，伴有髓鞘重新形成的區域。星型膠質細胞病變也被作為一個 Balo

病變的標誌性特徵。 肥大的星形膠質細胞分布於整個病灶中，並且其出現與少突膠質細胞有密切的關係。

為什麼 Balo

病變發展稱片狀或同心圓狀？病變似乎是因為對未知刺激的反應之後在血管周圍區域產生的，導致巨噬細胞和激活的小膠質細胞產生細胞因子，氧自由基或其他神經介質，誘導脫髓鞘形成。這種同心圓形的模式代表著化學介質從核心區像波浪一樣像外傳播 (

圖 4)。

圖 4. Balo

病變形成的假設模型

損傷可能是由於缺血缺氧所致，可能的機制包括線粒體呼吸鏈複合體 IV

及其催化組件細胞色素 C

氧化酶受抑制。當病灶形成時在其周圍發現低氧誘導因子，D – 110，缺氧誘導因子 1α和熱休克蛋白 70

等，這在一定程度上發揮了神經保護作用，使得在環狀的脫髓鞘之間有部分髓鞘得以保留。數學模型表明，同心性分層中還有可能是由於非線性的單核細胞趨化和小神經膠質細胞對非特異性化學誘導物反應，導致在這些細胞聚集的區域脫髓鞘。

髓鞘脫失也可能與星型膠質細胞病變有關。連接素形成星形膠質細胞之間以及其與少突膠質細胞之間縫隙連接。在擴大的 Balo

病變的前緣，星形膠質細胞水通道蛋白 4

和連接素 (

如 Cx43)

明顯減少，並且與少突膠質細胞和髓鞘密切相關。這個觀察表明，星形膠質細胞和少突細胞相互作用的破壞導致脫髓鞘。相關補體，免疫球蛋白沉積或抗水通道蛋白 4

抗體的缺乏使得該病的免疫病理學與視神經脊髓炎截然不同。

與多發性硬化有怎樣的臨床相關性?

Balo

病變和多發性硬化之間的關係還不清楚。Balo

同心圓硬化可能是多發性硬化的一個變異型或一個單獨的但又相關性的疾病。顯然，傳統的多發性硬化和 Balo

病變不僅僅只是病理學表現方面的重合。Balo

病變可以發生在除複發緩解型之外傳統的多發性硬化發生的臨床過程中。至少有 55%

存在 Balo

或 Balo

樣病變的患者表現為 MRI

顯示的典型多發性硬化病變 (

圖 2)。

在 2

例由 Chaodong

及其同事報道的患者中，患者起初發生的 Balo

病變複發的時候伴有典型的多發性硬化脫髓鞘病變。此外，一些腦脊液寡克隆帶陽性的 Balo

病變的患者可能繼續發展為多發性硬化，這就提出了一個問題：寡克隆帶陽性是否可能預測進展為多發性硬化的風險？並不是所有 Balo

病變的患者都出現寡克隆帶，在一項納入 11

例 Balo

樣病變患者研究中，只有 1

例患者出現腦脊液寡克隆帶的生成。

治療

急性病灶

用來指導治療急性癥狀性 Balo

病變的隨機對照臨床研究十分稀少，考慮到其病變的罕見性以及臨床表現的異質性，這樣的結果並不出人意料。大多數作者和臨床醫生的共識均是基於病例報告，同時也是根據我們的經驗，糖皮質激素是推薦的一線治療方法。對於那些對糖皮質激素治療不完全反映或者無反應的病變以及相關的臨床綜合征，治療方法尚不清楚。

一般來說，我們認為血漿置換似乎是合理的二線治療選擇，因為這種治療通常是作為更典型的及塊狀脫髓鞘病變患者的搶救治療。環磷醯胺，靜脈注射免疫球蛋白以及免疫吸附等治療也可用於個體患者中，有時可結合更長期的治療方法，如硫唑嘌呤或米托蒽醌治療。然而，這些治療方法的可能獲益或者哪一種更佳的數據尚不充分。

研究報道，在一例臨床和影像不斷進展的 Balo

同心圓硬化患者中，糖皮質激素，血漿置換，或靜脈注射環磷醯胺等治療後仍效果不佳後可嘗試使用阿侖單抗治療。儘管在該例患者中沒有病理學檢查證實是 Balo

髓鞘脫失，但 MRI

已經提示是該病。到使用阿侖單抗進行免疫誘導治療時，患者的擴展殘疾狀態量表得分為 6.5

分，儘管已經開始了治療，患者仍繼續惡化，並且在阿侖單抗治療 6

個月後死亡。研究人員推測如果更早期干預是否會有較好的預後。

多發性硬化疾病修飾治療會發揮作用嗎?

用於指導已發生 Balo

病變的患者持續治療的信息十分稀缺。我們的意見是，如果 Balo

病變發展的方式符合複發緩解型多發性硬化診斷標準中所述的時間和空間分布的特徵，考慮採用多發性硬化疾病修飾療法來治療 Balo

病變可能是合理的。然而，尚沒有隨機對照試驗的報告，也沒有多少證據可用來指導決策。

Balo

病變在臨床和放射學方面是否孤立性發生可預測臨床孤立綜合征的發生，因此其本身是否應該及時的治療目前還不清楚。根據我們的經驗，許多孤立性 Balo

病變的患者與更傳統的多發性硬化患者相比，其預後更好，因此觀察和期待療法可能是合理的。

此外，在典型的臨床孤立綜合征的患者中，如果不伴有額外的臨床靜止性病變，其複發風險相對較低。或者，如果出現了 Balo

病變且伴有額外的傳統多發性硬化脫髓鞘病變和寡克隆帶陽性或者兩者兼有，那麼轉化為多發性硬化的風險似乎可能性更高。在患者及其神經內科醫生進行疾病決策時，應該考慮這些因素以及不良事件發生的相對風險的治療。

如果把 Balo

病變作為多發性硬化疾病過程的一部分進行治療，我們支持將傳統的一線疾病修飾療法作為適當的第一步治療選擇。一些報道提到採用干擾素β進行治療；然而，有關這種治療方法的資料很少，在更多明確的推薦之前需要進行更進一步研究。

在一項採用那他珠單抗治療 Balo

同心圓硬化患者的病例報道中，該例患者有多發性硬化的病史，在使用干擾素β1a

治療後出現了 Balo

病變，在靜脈注射糖皮質激素治療後癥狀惡化，而在五個周期的血漿置換和五個周期的免疫吸附治療後病情好轉。患者在發病 3

個月後接受那他珠單抗治療，在超過 3

年的隨訪期內無複發。

預後

出現 Balo

病變癥狀的患者預後不盡相同 (

表 )。可見臨床和影像學均完全恢復的患者；然而，進展性 Balo

同心圓硬化的患者可能會死亡或遺留顯著的殘疾。在這兩種極端情況之間的預後更常見。

表. Balo

同心圓硬化患者的預後

以單獨 Balo

病灶發病的患者與那些複發緩解型多發性硬化發生中出現 Balo

病灶的患者相比較的預後研究較少。在一項納入 10

例 Balo

樣病變患者的研究中，83%

的患者出現顯著的或完全性的臨床改善，且沒有死亡病例的報告。

在同一研究中，對 6

例 Balo

樣病變患者的平均長期隨訪期為 1.8

年，其中 4

例患者沒有更進一步的髓鞘脫失。在 5

例已經有典型的脫髓鞘病變的患者中，只有一例患者進展，並且有至少一次的脫髓鞘複發。

Chaodong

及其同事對 7

例患者的隊列進行了平均為期 8

年的隨訪。 其中只有 3

例患者脫髓鞘複發，且在每例患者隨訪期內只發生了一次，這增加了 Balo

同心圓硬化患者的預後比典型多發性硬化患者預後更有利的可能性，至少在初次發病之後對治療反應較好的患者中。

Karaarslan

及其同事在一項納入 5

例患者平均隨訪 30

個月的研究中報道了類似的良好預後，所有的患者至今都沒有複發。這個趨勢表明在其他非典型脫髓鞘疾病如塊狀脫髓鞘中已經發現的較為良好的預後。然而，很明顯，在這些研究中患者的數量很小，所以有關 Balo

同心圓硬化患者預後的數據需要謹慎地解釋。

有部分只有單一 Balo

病變的患者會複發出現進一步的 Balo

病變。一例患者從初次發病恢復後，死於 4

年後第二次發病。有些 Balo

同心圓硬化的患者預後不良——一項納入已發表的病例報告的綜述表明，14%

的患者死亡，嚴重殘疾，癥狀惡化。在一項納入 17

例死於 Balo

同心圓硬化的患者報告中，死亡發生在該病診斷後的 5

天至 8

個月內，死亡通常是由於繼發感染如肺炎所致，但有四例患者是死於腦疝。

結論和未來的發展方向

Balo

同心圓硬化是一種具有獨特的影像學和病理學特徵的罕見脫髓鞘疾病亞型。MRI

顯示疾病的自然病史各不相同，癥狀性病灶急性期治療的恢復是可能的。多發性硬化的疾病修飾治療在某些符合多發性硬化診斷標準的患者中可能是一種有效的治療方法，但數據比較缺乏。

儘管對 Balo

同心圓硬化在 MRI

方面的理解已有近戰，但仍有幾個方面的不確定性。疾病的罕見性意味不可能存在大型的研究。國際合作性研究或疾病註冊研究需要達到足夠數量的患者以便能夠對疾病的各個方面得出結論。

這種回顧性甚至前瞻性病例分析可能有助於對發生率可能的地理變異性，與多發性硬化和其他神經系統疾病相關性的頻率，預後特徵以及急性和長期疾病修飾治療等方面提供有意義的數據，進而可能有助於開發循證學治療指南。特別是，這些數據將對理解日益增多的疾病修飾治療如何影響 Balo

同心圓硬化以及指導治療抉擇方面十分有意義。

神經免疫學和神經病理學的進展將有望進一步闡明導致出現特徵性同心圓狀病灶外觀的明確事件以及化學介質。儘管 Balo

同心圓硬化其本身值得研究，明確 Balo

病變免疫發病機理可能也可以為典型的多發性硬化提供更多的認識和理解。

採集對疾病的自然病史及其與其他類型多發性硬化的關係，包括複發緩解型，塊狀髓鞘脫等是有所幫助的。只有通過繼續研究這種不太常見甚至罕見的疾病，才有可能闡明 Balo

同心圓硬化能否真正被視為一種單獨的脫髓鞘疾病或是否為一種關係密切的變異型。

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編輯： neuro207