《環球科學》 | 納米醫學：抗癌藥物直擊靶心
撰文 約什·菲施曼（Josh Fischman）
DNA分子是生命的藍圖，直徑大約為25億分之一米。現在，科學家已經有能力操縱和製造類似尺度的分子，還能製造出以前所未有的精度感知這些分子的設備。這些技術源於過去十年的艱苦工作，現在，在它們的基礎上，新葯和新的疾病診斷方法正在不斷出現。在這篇特別報道中，《科學美國人》探討了納米醫學現在正給我們帶來什麼，很快會有什麼新進展，以及未來很可能是什麼樣的。
現在，化療是主要的焦點。在其他藥物對病人無效的情況下，憑藉精巧的結構進入腫瘤內部的藥物已經獲得了一些成功（見「癌症藥物直擊靶心」）。診斷檢測也可以利用納米材料，比如，擁有特殊結構的DNA探針能以極高的精度檢測出癌症。接下來，在不遠的將來，病人可以使用由納米分子製成的智能繃帶，促進嚴重傷口的康復，或者在康復遇阻時通知醫生（見「智能繃帶」）。在更遙遠的未來，研究人員希望將微小的分子馬達連在藥物上，驅動藥物穿過血液到達目標（見「啟動吧，納米機器人」）。這些都是納米工程的豐功偉績，雖然肉眼無法看到，卻對人類健康有著極為重要的影響。
癌症在人體內玩著致命的捉迷藏遊戲，而治療癌症的藥物和癌症病人往往是遊戲的輸家。藥物很難分清腫瘤細胞和健康細胞，它們可能會攻擊正常細胞，給人帶來痛苦的副作用，而旁邊的癌細胞卻毫髮無傷。惡性腫瘤還有可能從人體本身最重要的防禦武器，即免疫系統那裡獲得幫助。免疫系統經常錯把抗癌藥物當成有害的細菌或其他外來入侵者，把它們降解掉。降解後的藥物碎片在到達藥物作用的目標之前，就被送進了肝臟、腎臟和脾臟中的人體垃圾箱。即使藥物最終抵達腫瘤所在之處，也經常會被困在緻密的惡性腫瘤組織中，很難完全滲透進去。
最近的納米醫學進展能讓藥物更輕鬆地穿越這些艱難險阻，擊中腫瘤所在的位置。做到這點的關鍵是精心設計的、被包裹在一層保護外殼裡的藥物載體。這種藥物載體負責在身體中運輸化療藥物。構建藥物載體的組件直徑可能只有幾納米，科學家精細地控制這些組件，製造出了一種特殊的結構。這樣的結構和其他因素共同作用，可以讓藥物載體不觸發免疫系統的警報。東京大學的片岡一則（Kazunori Kataoka）和同事把強力化療藥物藏在丙型肝炎病毒大小（大約只有紅細胞大小的1/200）的顆粒里。在分子水平上，這些藥物顆粒看起來很像身體自己生產出的東西，而且更容易進入腫瘤，並會繞過健康細胞。
片岡團隊研發了數種納米藥物載體，用於搭載不同的藥物，旨在治療不同類型的腫瘤。這些藥物載體在亞洲已經進入臨床試驗的最後階段。新載體中的藥物可以減緩或逆轉乳腺癌和胰腺癌病人的疾病進程。還有一種納米顆粒在美國處於二期臨床試驗階段。「像這樣的研究領域，起步需要較長的時間，但我相信這一領域已經開始展現出它的巨大潛力，」片岡表示，「在接下來的5年中，研發速度將會大大加快。」
把納米技術用在化療藥物上並不是一個全新的想法。已經上市的轉移性乳腺癌藥物Abraxane 和中晚期前列腺癌藥物Eligard就是納米藥物。不過，這兩種藥物只攻擊特定類型的腫瘤，所以我們還需要更多的新葯。此後，工程學方面的進展使得科學家有能力改變納米載體的結構，從而讓它們可以治療更多種類的癌症，精確度也更高。現在正在測試的納米藥物是通過靜脈注射給葯的，似乎能更有效地清除腫瘤。
這些較新的納米藥物大多用布滿了聚乙二醇的柔軟外殼包裹含有藥物的內核。聚乙二醇是一種合成材料，它的作用相當於一種隱身斗篷。由於聚乙二醇會吸引水分子，因此納米顆粒的表面會覆蓋著一層常見的體液。而水分子可以避免納米顆粒上出現電荷，這樣就不會觸發免疫警報，讓免疫系統發現有外來物質存在。
水分子還會覆蓋納米顆粒的邊緣，讓它們變得光滑，這樣附近的免疫衛兵（比如抗體）就抓不住它們。納米顆粒的體積也比傳統的化療藥物要大一些——這也有助於防止前者被體內的酶過快地降解，為藥物到達腫瘤並發揮作用爭取了更多時間。例如，第一個批准上市的納米抗癌藥物Doxil在血液中的半衰期遠長於類似的傳統化療藥物doxorubicin（這兩種藥物都是用來治療卵巢癌的）。納米版本的藥物在自身設計和保護外殼的幫助下，可以更高效地到達腫瘤，而不會被身體摧毀。最新的納米外殼類藥物質地柔軟而有韌性，這能讓它們克服最後的障礙之一：惡性腫瘤組織中緻密、不規則的細胞生態系統，而質地更硬的藥物會被這樣的組織絆住。
新的納米顆粒藥物的最後一種武器藏在自己的「身體」里。含有藥物的核心可被酸分解。所以，只有在離開血管的中性環境，到達目標腫瘤（在那裡，酸性要強得多）時，納米顆粒的藥物核心才會穩定地分解，釋放出藥物。
為了更好地把納米載體導向癌細胞，讓它們遠離正常細胞，其他科學家還在它們的外部選擇性地添加抗體分子，這些抗體分子會被大量出現在癌細胞上的蛋白質吸引，比如EGFR這樣的蛋白質。加利福尼亞大學洛杉磯分校的生物工程學家何鼎（Dean Ho）已經做了一些初步實驗，結果發表在2013年的《先進材料》（Advanced Materials）上。他的研究表明，通過抗體與癌細胞表面的蛋白質相連接，納米顆粒甚至可以層疊在癌細胞上。
納米顆粒自己也可以成為藥物，而不僅僅是運輸工具。美國西北大學的科學家發明了由金顆粒構成的納米顆粒，並加入了少量RNA。這些RNA可以關閉致癌基因。由於納米顆粒體積小，再加上其他一些尚不清楚的因素的作用，布滿了RNA的金納米顆粒可以滲透到藥物最難進入的地方之一：腦部。2013年10月，研究人員發現，在動物體內，這種納米顆粒能穿過血腦屏障（排列緊密的血管網），幫忙對抗腦瘤。西北大學的研究人員亞歷山大·斯泰格（Alexander Stegh）說，在嚙齒動物體內，這種方法可以讓腫瘤體積縮小，但這些動物最後還是因癌症而死亡。斯泰格還補充說，他們仍在研究金納米顆粒通過血腦屏障的具體機理。有可能是納米顆粒的結構結合在了血管細胞表面的受體分子上，而受體分子把它們拉了進去。
還有一些科學家在研究另外一種由核酸製成的納米顆粒，這種納米顆粒可以作為探針，檢測隨血液循環的癌細胞。領導這一項目的西北大學化學家查德· A·米爾金（Chad A. Mirkin）表示，這項研究可能催生同時攜帶診斷試劑和治療性藥物的納米顆粒——這種組合很強大，可以在難以發現的癌變細胞擴散到其他部位之前就將之清除。設計出這種體積小、功能卻很強大的組合將是一件很了不起的事。
當受傷的士兵從阿富汗戰場歸來時，他們得到了很好的照顧。在得克薩斯州聖安東尼奧軍事醫學中心，外科醫生們仔細地把健康組織移植到士兵們的燒傷或機械傷創口上，用顯微外科手術把血管和新皮膚連接起來。但這些病人的康復狀況仍不確定。血管提供的氧氣或許不足以讓移植組織健康生長。
哈佛大學醫學院和麻省總醫院威爾曼光醫學中心（Wellman Center for Photomedicine）的化學家康納·埃文斯（Conor Evans）在2010 年訪問聖安東尼奧時見到了這些士兵。他意識到，監測傷口氧水平的傳統技術效果不夠好，當移植組織出問題時，也不能及時發出警報。「這些醫生做得非常棒，」埃文斯說，「但他們用的感測器難以讓人滿意。」
所以，埃文斯發明了一種更好的繃帶。他和同事首先找到了可以對不同氧水平作出反應的染料，再加入可以控制染料活性的納米分子，用它們製造出了可以顯示傷口健康狀況的液體繃帶。根據傷口當前的氧含量，「這個繃帶可以像交通燈那樣從綠色變成黃色、橙色和紅色，」埃文斯說。2014年，這種繃帶在動物實驗中獲得了成功，人體試驗也將在2015年開始進行。
有了能夠操縱納米材料的新技術，埃文斯這樣的科學家不僅能改進快速評估健康狀況的方法，他們還能把傷口敷料（wound dressing）變成精確的給葯系統。麻省理工學院的化學家波拉·哈蒙德（Paula Hamond）說：「納米技術的作用很關鍵，在其幫助下，我們可以控制藥物釋放量，並把藥物送到我們想讓它們到達的傷處。」與讓藥物遍布全身，但只有一部分能到達目標的方法相比，精確給葯的優勢非常明顯。
由缺氧導致的傷口癒合問題每年會影響到600 多萬美國人，相關的醫療費用據估計會到達250 億美元。醫生一般會把電極探針扎入受傷的組織中，測量組織的含氧量。不過，扎針會帶來疼痛，而且只能獲得大片傷口中某個點的讀數。與之相反，埃文斯的繃帶可以立刻獲得整個傷口的氧含量分布圖。
埃文斯的繃帶是一種可以直接塗抹在傷口上的速干液體繃帶，它的功能依賴於兩種混合在繃帶內的染料。短暫的藍光脈衝可以激發並點亮這兩種染料：一種染料發紅光，另一種則會發出綠光。不過，如果有氧分子存在，紅色染料則無法發出磷光，因此當繃帶附近的組織有充足的氧，並保持健康的時候，繃帶看上去是綠色的。而如果傷口區域缺氧，黃色和橙色的色斑就會出現，並最終出現報警的紅色。
警報的關鍵是紅色染料分子的納米添加劑。埃文斯將每個紅色染料分子和一個樹狀分子偶聯起來。這些樹狀分子有長度不超過2 納米的分叉結構。有了這樣的結構，紅色染料便不會相互重疊，也不會相互滅掉各自的磷光，還能在物理結構上阻止部分（不是全部）氧分子接觸到染料，因此當含氧水平較低時，染料分子的顏色變化看起來更明顯。
在醫院裡，紅色的警報會提示護士給繃帶拍照，醫生則會試圖改善問題部位的血液和氧氣循環。原則上，在家裡也能用這種繃帶。埃文斯說，病人可以自己為繃帶拍照，並把照片傳給醫生進行評估。
埃文斯的團隊還發明了其他染料，這些染料能更高效地把藍光轉化為紅光。埃文斯說：「我們的新繃帶非常亮，在日光照射的房間里，只需要一點染料就能看見顏色的變化。」未來，甚至還有可能設計出可以把治療藥物釋放進傷口裡的繃帶，埃文斯補充說。
在哈蒙德的實驗室，研究人員已經給繃帶加上了用納米技術製造的治療性物質。他們還發明了可以緩慢釋放RNA和蛋白質的藥物塗層，這些RNA和蛋白質可以抑制某些妨礙傷口癒合的細胞活動。例如，有些名為小干擾RNA的RNA分子可以妨礙某些基因的活動，讓它們無法生產會引發麻煩的蛋白質。
哈蒙德的團隊還把一些RNA包裹在直徑200 納米的磷酸鈣外殼裡，再用兩層由生物分子組成、帶正電荷的高聚物把磷酸鈣外殼夾在中間，並在這個「三明治」結構的一側塗上帶負電荷的粘土。（相反的電荷可以讓這幾層材料粘在一起。）把25個這樣的「三明治」疊在一起，就可以形成約半微米厚的塗層。哈蒙德把這層塗層添加到了普通的尼龍繃帶上。
隨著身體自帶的酶將這幾層材料分解，繃帶敷料會在一周時間裡逐漸把RNA分子釋放到傷口內。緩慢而穩定的釋放可以減輕單次大劑量用藥帶來的副作用。這種藥物釋放方法還能保證傷口得到持續不斷的治療。
哈蒙德還用這種多層敷料為糖尿病小鼠提供促進傷口癒合的治療性蛋白。現在已經有含這種蛋白質的藥膏了，但哈蒙德表示這種配方效果不是很好——藥膏開始會在短時間釋放大量蛋白質，然後在24個小時之內失去活性。而哈蒙德的繃帶與之完全不同，它能穩定地在5~7天內維持最理想的蛋白質釋放劑量。
多塗層方法還能改進冠心病的治療方法。這種疾病是血小板堆積在為心肌輸送血液的血管中而導致的。常見的治療方法一般是用可充氣的氣囊撐開動脈，並植入不鏽鋼網做成的細管（也就是心臟支架）保持血管暢通。有些心臟支架裝載了治療性分子，防止動脈再次變窄，但是病人必須服用更多的藥物，降低血管壁上脫落的血栓帶來的風險。
威斯康星大學麥迪遜分校的化學家戴維·林恩（David Lynn）認為，用納米塗層巧妙地釋放DNA藥物修復動脈，是治療這類疾病的更好方案。在體內，這些DNA可以幫助細胞生產能夠穩定並重建血管壁的蛋白質。為了在正確的時間精確地把這些DNA藥物送到正確的位置，林恩在支架上交替包裹多層DNA和可生物降解的高聚物，每層都有幾納米厚。研究人員可以通過改變層數來控制釋放到血管壁里的DNA總量。在豬身上進行的實驗顯示，在植入支架後的幾天時間裡，DNA會逐漸滲透到周圍的組織中。其他試驗表明，精細調節塗層的設計方式，可以改變釋放速率。「我們現在已經有了合理的控制方法，通過改變高聚物的結構或材料層的疊加方式，我們可以把藥物釋放過程式控制制在幾秒到幾個月之間的任意時間長度內。」
這些發明背後的基礎納米工程學也可以應用到許多其他領域。林恩正在用高聚物塗層輸送一類叫作肽的生物分子，這些分子可以干擾細菌之間傳遞的化學信號。而切斷細菌之間的聯繫，就可以阻止它們聚在一起形成能夠抵擋抗生素的生物膜。埃文斯正嘗試用他的磷光染料從組織樣本中識別出乏氧腫瘤細胞，這類腫瘤細胞對化療藥物有特彆強的抵抗力。埃文斯計劃在今年晚些時候用動物測試這種方法。同樣的染料技術也可用來探測傷口組織里的感染細菌和其他類型的分子。「真的，這種技術潛力無限，」埃文斯說。
從長遠來看，納米醫學的研究人員對未來的設想之一，就是可以靠自己的動力智能航行到人體內任何特定目標（絕不會走錯地方）、極其微小的治療工具。當到達目標後，這些自動機器就可以發揮多種作用——比如輸送搭載的藥物，或實時報告它們的治療過程的進展情況。在完成任務後，它們還會被安全地生物降解，幾乎不留痕迹。這些納米機器人（nanobot）由具有生物相容性的材料、磁性金屬，甚至DNA纖維製成。研究人員根據這些材料在原子尺度上的有用性質，謹慎地把它們挑選出來。這些材料還必須不受身體防禦系統影響，也不能導致細胞受到損傷。
儘管醫學研究人員還需要10 年或20 年才能達到這一目標，他們已經開始著手解決一些相關的技術難題。最大挑戰之一就是要保證納米設備能找到體內的目標。
現在市場上的大部分藥物都可以輕鬆地隨著血液在體內流動。這些藥物要麼被直接注射到血液里，要麼以藥片的形式，通過消化道被吸收到血液里。但它們最終既會抵達需要它們的地方，也會到達能產生副作用的地方。與此相反，精巧的納米藥物，按照設計可以被引導至腫瘤或身體其他出問題的地方，在抵達目的地後才會釋放藥物，這樣就能降低副作用出現的幾率。
加利福尼亞大學聖迭戈分校的納米工程學主席和傑出教授約瑟夫·旺（Joseph Wang）表示，短期內，可用於引導納米藥物的技術中，磁場和超聲波是最具競爭力的候選者。用磁場方法的話，研究人員會把氧化鐵或鎳等材料的納米顆粒嵌入某種藥物中。然後把永磁體的陣列置於小鼠等實驗對象體外，調節磁場的強度和方向，引導金屬藥物在體內移動。用超聲波方法的話，研究人員會把聲波指向含有藥物的納米泡，致使其破裂。納米泡破裂時會產生足夠強的力，讓泡中的藥物滲透到目標組織或腫瘤的深處。
去年，英國基爾大學和諾丁漢大學的醫學研究人員為了讓斷骨康復，對磁場方法做了一些改進。他們把氧化鐵納米顆粒粘附在單個幹細胞表面，並把這些幹細胞注射到兩種不同的實驗環境中：一種是體外培養的雞胚股骨，另一種是用改造過的膠原蛋白水凝膠製成的合成骨架。然後，研究人員使用外部震蕩磁場迅速改變納米顆粒所受的機械應力，而納米顆粒又會把力傳導到幹細胞上。這種生物機械應力能幫助幹細胞更高效地分化成骨骼。兩種實驗環境中都有新骨生成，儘管總體的康復效果不同。基爾大學醫學科學技術研究所的博士後研究員詹姆斯·漢斯托克（James Henstock）表示，研究人員希望最終能向粘附了氧化鐵的幹細胞添加多種生長因子，讓骨骼修復過程更平穩流暢。
磁場方法和聲波方法最大的缺點是需要外部的引導，這樣很不方便，而且磁場和超聲波不能深入身體內部。開發出一種能夠運輸治療藥物的自動「微型機器人」就可以克服這些問題。
這樣的微型機器人需要靠化學反應提供推力，不過毒性是個問題。例如，血液中氧化的葡萄糖可以產生過氧化氫，過氧化氫就可以用作燃料。但研究人員知道這種方式不能長期使用。因為過氧化氫會損傷活組織，而且體內的葡萄糖也不能產生足夠多的過氧化氫確保微型發動機的能量供應。用其他天然物質當能源前景更好一些，這些物質包括胃酸（可以給胃裡的納米機器人提供能量）和水（在血液和組織中都很充足）。
不過，為這些自帶動力的設備提供精確的導航是個更大的難題。納米顆粒可以四處移動，並不代表它們一定能到達研究人員希望它們去的地方。現在還做不到自動導航，不過有一個可以繞過導航問題的方案，就是讓納米藥物只在正確的環境中激活。
為了做到這點，研究人員開始用由人工合成的DNA製造納米機器。科學家們調整了DNA的亞基，這樣它們就能在自身靜電的作用下摺疊成一個特殊的結構。科學家可以改造這個結構，使它能完成多種任務。例如，有些DNA片段可以自己摺疊成容器的形狀，只有碰到某個對疾病過程非常重要的蛋白，或是遭遇腫瘤內部的酸性環境時，才會打開並釋放容器里的物質，芝加哥大學的化學教授亞穆納·克里希南（Yamuna Krishnan）說。
克里希南和她的同事希望造出更先進的、由DNA構成的模塊化單元。這些模塊可以通過編程執行不同的任務，例如成像，甚至是組裝成其他納米機器人。不過，合成DNA很貴，成本約比傳統的藥物輸送材料貴100 倍。因此，在現階段價格因素阻礙了製藥公司將之作為候選療法進行投資，克里希南說。
所有的這些距離微型智能潛艇艦隊（就像1966年的電影《神奇旅程》中的「海神」號那樣）還很遙遠。不過，納米機器人最終還是會朝著那個方向前進。
（本文原載於《環球科學》2015年第5期，原標題為《納米醫學新時代》。）
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