糖尿病和心衰：致命的交叉點

已有多項研究提示，糖尿病患者心力衰竭（心衰）發生率顯著高於非糖尿病患者，且心衰患者中普遍存在胰島素抵抗、糖代謝異常等問題。怎麼應對這一對"難兄難弟"？日前，在2015年"長城會"現場，北京協和醫院嚴曉偉教授和河北省人民醫院郭藝芳教授展開論述。

嚴曉偉教授指出，糖尿病與心衰是相伴而行的"殺手"，二者有共同的危險因素，心衰患者中普遍合併高血糖，糖尿病患者中的心衰患病率也很高。Gilbert RE等在2015年發表於Lancet的文中指出，糖尿病和非糖尿病患者的心衰風險隨年齡增加而增加，且糖尿病患者的心衰風險一直高於非糖尿病患者。VALUE研究發現，糖尿病患者的心衰風險並不低於心肌梗死。DIABHYCAR研究表明，合併心衰的2型糖尿病（T2DM）患者首次入院後1年左右的死亡率顯著高於無心衰的T2DM患者（36.4% vs. 3.2%）。多種作用機制導致了高血糖增加心衰風險（如下圖）。

高血糖增加心衰風險的可能機制

然而，心衰患者如合併糖尿病，預後更差。SAVE、VALIANT和CHARM研究結果均發現，糖尿病患者心衰入院率約為非糖尿病患者的2倍。SOLVD研究顯示，合併糖尿病的心衰患者的生存率顯著降低。一項對48項研究中64個心衰風險預測模型的綜述性研究，旨在確認與心衰風險最相關的預測因子，結果發現，糖尿病是心衰死亡的強預測因子。

2015年，一項納入14項降糖藥物心血管安全性研究，共95502例糖尿病/糖尿病前期患者的薈萃分析表明，降糖治療對心衰的影響不同於主要不良心血管事件（MACE）。McMurray JJ於2014年發文強調，心衰入院是一種常見的影響糖尿病預後的重要心血管併發症；一些降糖藥物有明確的增加心衰風險證據，這也應被看作是對心血管預後的不良影響；我們有理由相信，心衰應該是新型降糖藥物心血管預後評估的重要組成部分。

從降低心衰風險來看，糖尿病患者的血糖控制策略應堅持的原則包括適度降糖、不增加體重。UKPDS研究表明，糖化血紅蛋白（HbA1c）每降低1%，新診斷T2DM患者的心衰風險降低16%。Gilbert RE等對ACCORD、ADVANCE、UKPDS和VADT研究不同強度降糖方案與心血管風險的薈萃分析結果顯示，強化降糖或許可降低心肌梗死風險，但並未降低心衰風險。Aguilar D等的回顧性研究發現，血糖水平與心衰死亡之間存在U型曲線關係，即血糖控制水平中等的死亡率最低，低血糖和高血糖的死亡風險較高且相當。一項薈萃分析表明，糖尿病患者的心衰風險與體重增加相關，體重每增加1 kg，心衰風險增加7.1%。

糖尿病患者的心衰風險高於常人。發生心衰的糖尿病患者、合併糖尿病的心衰患者的生存率均顯著降低。降糖藥物的心衰風險應像其他MACE一樣被同等重視。無論是否合併心衰，糖尿病患者的血糖控制均應遵循適度降糖、不增加體重及心衰風險的原則。

降糖藥物心血管安全性：心衰亞組

郭藝芳教授講到，2015年發表的《糖代謝異常與動脈粥樣硬化性心血管疾病臨床診斷和治療指南》強調，心衰是降糖藥物心血管安全性的重要考慮因素之一。總體而言，降糖藥物需要有較好的心血管安全性，不會增加心血管疾病（CVD）風險。有研究發現，降糖藥物可能主要通過引發水鈉瀦留、低血糖和增加體重誘發或加重心衰。因此，從降低心衰風險來看，不引起水鈉瀦留、適度降糖及不增加體重是糖尿病患者選擇血糖控制策略所應堅持的原則。

從作用機制來說，傳統的磺脲類、格列奈類、噻唑烷二酮類藥物（TZDs）以及較新的GLP-1受體激動劑、DPP-4抑製劑類藥物，其發揮作用的最終機制均依賴於胰島素（直接或間接增敏、促泌）；二甲雙胍、α糖苷酶抑製劑及SGLT-2抑製劑的作用不直接依賴胰島素途徑而發揮降糖作用。降糖葯的作用機制不同，對心血管結局試驗及心衰的影響可能有所不同。

Nichols GA等的回顧性研究顯示，胰島素治療顯著增加T2DM患者的新發心衰風險。近年來的多項研究發現，TZDs可能增加T2DM患者的心衰或心血管死亡風險。一項薈萃分析在127555例患者中比較使用磺脲類、TZDs或DPP-4抑製劑治療的心衰風險，發現接受磺脲類治療的患者心衰入院風險最高（P=0.014）。NAVIGATOR研究顯示，那格列奈不增加糖耐量減低患者的心衰入院風險。另外，胰島素、TZDs、磺脲類和格列奈類藥物易引發低血糖和體重增加，且前兩者還可導致水鈉瀦留而誘發心衰。從降低心衰風險來看，這4類藥物不符合糖尿病患者血糖控制策略的要求。

ELIXA研究是首項發布的GLP-1受體激動劑心血管安全性研究，結果顯示利西拉來不增加T2DM患者的心衰入院風險。SAVOR-TIMI 53研究及EXAMINE研究分別觀察到沙格列汀及阿格列汀不增加MACE風險，但前者顯著增加T2DM患者的心衰入院風險，後者治療的患者心衰入院風險較安慰劑組有升高趨勢但未達統計學差異。鑒於此，2015年，FDA要求更新這兩種藥物的安全信息。TECOS研究結果顯示，西格列汀不增加T2DM患者的心衰入院風險。總結來看，GLP-1受體激動劑不明顯增加低血糖風險，並可降低體重，但該類藥物證據較少，臨床使用率低。DPP-4抑製劑單用不增加低血糖發生風險，對體重的影響為中性或增加；但幾項大規模隨機對照臨床研究結果顯示，該類藥物對糖尿病患者心衰風險的影響不一。

二甲雙胍說明書明確指出，二甲雙胍禁用於需藥物治療的充血性心衰。阿卡波糖單用不導致低血糖，並可減少餐前低血糖風險，有效減輕體重。MeRIA7薈萃分析結果顯示，阿卡波糖降低T2DM患者的心衰絕對風險達45%。ACE研究將進一步驗證阿卡波糖的心血管安全性及獲益，並提供降低糖代謝異常患者CVD風險的策略中，餐後血糖下降所扮演的角色。2015年EASD公布的EMPA-REG OUTCOME研究顯示，降糖新葯empagliflozin可以顯著降低主要終點事件和心衰的發生率，這種獲益可能是通過體重降低和血壓下降來實現的。

心衰是降糖藥物心血管預後評估的重要組成部分。從降低心衰風險來看，糖尿病患者的血糖控制應盡量避免水鈉瀦留、低血糖和體重增加。不同降糖藥物對心衰的影響亦有所不同。

來源：代謝病微講堂

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