地奧心血康：靠科技實力進軍歐盟

2013-12-28 21:03引用分享2樓地奧心血康：靠科技實力進軍歐盟——記世界首例非歐盟成員國植物葯獲准歐盟上市晨緋 奕忻2012年3月14日，由中國科學院成都生物研究所（以下簡稱「成都生物所」）和成都地奧製藥集團有限公司研製生產的「地奧心血康膠囊」，以治療性藥品身份通過荷蘭藥品評價委員會的批准，獲得該國上市許可。荷蘭是歐盟27個成員國之一，根據歐盟成員國葯政管理互認可的相關協議，進入一個成員國後再進入其他國家，基本僅是程序化工作。地奧心血康膠囊是我國首個獲准歐盟註冊上市的具有自主知識產權的治療性藥品。地奧心血康膠囊也是首個歐盟境外獲得批准的植物藥物。荷蘭藥品評價委員會（MEB）給出如下客觀的評價：它是區別於其他作為食品補充劑的中藥產品，它的獲准上市基於對其藥品生產企業提交的質量、安全性及有效性試驗數據已經評估通過。新葯實現突破四川的薯蕷資源種類多，蘊藏量大，是我國最主要的產地。成都生物所結合當地資源特色探索新葯研製，早年從穿龍薯蕷中提取出有效成分用於治療冠心病，成功研製出新葯「穿龍冠心寧」。要想得到療效確切、安全性高，且製造成本低廉、環境友好的良藥，必須大膽進行**性的生產工藝研究。李伯剛帶領的團隊拋開原來的實驗室製備路線，重新研發工業化生產的工藝。1982年，研製任務列入中科院「六五」「七五」重點科研課題。「這個研究項目傾盡了我和課題組的全部心血，工業化生產工藝研究是集植物學、植物化學、藥理學、臨床醫學、藥學、工程化學等七八個專業於一體的系統工程。」李伯剛對當年的奮鬥記憶猶新。課題組於1987年獲中科院「院長獎金」3.75萬元，如果分給個人，大家將成為那個年代稀有的「萬元戶」，李伯剛說服課題組成員：「這個錢不能分，把眼光放長遠，把這部分獎金投入到研究中。」「作為中科院曾經的一員，我見證過李伯剛最初的艱難，他的研發工作是從幾口大鍋開始的。」國家衛生部部長陳竺說。聯合華西醫科大學、中國中醫研究院等14個科研院所和大學，包括100多名科研人員，1987年，李伯剛團隊在國際上率先創造了將樹脂法和溶劑法結合的天然藥物提取新工藝，在實驗室純化分離出100克甾體皂苷，並在中試中首次將含量在90%以上的高純度甾體皂苷，以日產數百公斤至噸級量直接進入工業化生產。一種以高純度甾體總皂苷特製而成的純中藥製劑「地奧心血康」終於誕生，該課題成果獲得當年的中國科學院科技進步獎一等獎。1988年，以甾體皂苷特製而成的純中藥製劑地奧心血康脫穎而出，獲得衛生部發放新葯證書和生產批件。遠赴國際打擂由於新工藝的實現，地奧心血康膠囊生產成本大幅度降低。自上市以來，以確切的療效、良好的安全性和低廉的市場價格，受到患者的青睞。截至目前，累計服用患者達數億人次。國立科研機構孵化出的地奧，不願意也不屑於安於現狀，他們想到國際舞台上去打擂。中醫雖然傳播到世界160多個國家和地區，但普遍難以打入國際醫藥的主流市場，大部分只能在華人的圈子裡使用。西方人用西藥的模式理解中草藥，很難理解中醫的理念，而這種理念在短時間內難以改變，成為中草藥走向世界的一道障礙。1985年，正在科技攻堅的李伯剛與很多國家的醫藥研究機構和企業接觸，他向日本同行提出合作意願時，對方傲慢地說：「你們的研究成果只能做我們的參考資料。」這話刺痛了一顆「民族自尊心」。據2004年的一份統計數據，目前歐洲植物葯市場規模約為70億美元，約佔全球市場的45%，平均年增長率為6%，是我國在亞洲市場之外的第二大中醫藥市場。中醫科學院院長、天津中醫藥大學校長張伯禮表示，中藥要想走出國門，需要邁過很多門檻：「真的按照國際要求，藥效物質、作用機理都清楚，中藥解釋名詞按中醫說，概念在國外很難理解。另外，國外對生產的要求比我們嚴格。」2004年4月，歐盟委員會成立了歐盟草藥委員會（HMPC），確定了植物葯的藥品身份，同時還頒布了《傳統植物葯註冊程序指令》，該文件規定：所有在歐盟市場銷售的中成藥，都必須在2011年4月30日前按照新法規完成註冊，並得到上市許可，否則不允許銷售。欲通過歐盟上市許可，必須同時滿足兩個條件：具體品種產品註冊資料通過歐盟葯管局或歐盟成員國葯管局的評估，該品種在符合歐盟CGMP（動態藥品生產質量管理規範）的條件下生產。該法規引起我國相關部委的高度重視。同年9月，國家中醫藥管理局組織了10多位專家，專程奔赴歐盟總部比利時進行考察。地奧集團研發部鄒文俊博士受邀一同前往。回國後，鄒文俊博士同國家中醫藥管理局和相關專家一起，深入系統研究了歐盟《傳統植物葯註冊程序指令》，以及其他法規、技術指南，並作為主要人員完成了《歐盟草藥藥品註冊指南》的編寫。針對中藥標準普遍較低、難以控制中藥產品質量的現狀，成都生物所和成都地奧製藥集團有限公司「明修棧道」，攻堅克難，成立了「國家天然藥物工程技術研究中心」，致力中藥現代化研究特別是中藥現代質量標準研究。自地奧心血康膠囊啟動國際化工作以來，曾先後獲得過國家「十五」攻關、「十一五」和「十二五」國家科技部重大新葯創製專項立項，以及四川省政府的諸多扶持。「我們出身於國立科研機構，理應走在前面、走得快，走到國際舞台上。」地奧集團董事長李伯剛說。勇於苦練內功歐盟主管當局要求，申請人提供所有必要的資料以及評價藥品的安全性——這是中國製造的軟肋。地奧集團用了12年的時間，將「軟肋」長成「硬肋」。早在12年前，他們就在三門峽選定了穿龍薯蕷——提取地奧心血康有效成分原料植物的規範種植基地，並在當地進行土壤、水分、空氣的連續監測。飲片的烘乾、切片、裝袋也是根據國際要求進行操作。為了進軍國際市場，質保部經理洪瑋帶領團隊，按照歐洲的GMP建立了新的生產線。臨床、藥理副經理王若竹介紹：「我們配備了4000平方米的動物實驗藥理樓，為了進行質量控制購買了多導生理儀，這在國內製葯企業里很罕見。內功練強了，才好上擂台。」地奧集團組織「精兵強幹」隊伍，成立了「地奧心血康再研究課題組」。針對心血康品質的提升，化學分析，物質作用機理，蛋白組學和基因組學的探討開展深入的研究。2011年年底，在王永炎院士指導下，地奧心血康進行了基於循證醫學大樣本雙盲臨床試驗，觀測服用藥物後的心肌酶學和心電圖的改變。「地奧心血康的研發不能一勞永逸，歐盟是5年註冊一次，如果我們不繼續跟進研究，5年後的法規會隨著醫療技術的進步或者醫療事件的發生而變化。」王若竹說。一個作為「國」字頭的國家天然藥物工程技術研究中心，已落戶於地奧集團總部。該中心致力於中藥現代化和中藥國際化的研究，特別是在中藥規模化生產關鍵技術，促進中藥科研成果轉化，現代中藥工藝標準化研究等方面具有突出的優勢。構建了「實驗研究——中試放大——工藝評價——標準制定——SOP推廣」的計算機控制的工程技術開發模式，解決了制約中藥生產、標準制定過程的一系列關鍵技術問題。目前，出廠的地奧心血康膠囊每一批次的藥品，都做到既滿足歐盟要求同時也滿足國內要求。在地奧公司內部流傳著「1%=100%」的質量算式：就整體而言，100粒中有1粒不合格的產品是99∶1，但1粒不合格的產品對病人來說卻是1%∶100%。中西兼收並蓄由於中國與發達國家在藥品標準、生產、監管、註冊等方面的差異很大，如果只靠國內的企業自己出去闖，可能會走很多彎路。「我們找到了理想的合作夥伴——荷蘭應用科學院所屬的生物醫藥研究所，他們的教授對中醫中藥很有研究，我們的合作非常高效。」李伯剛介紹。地奧製藥集團藥物研究所所長姬建新安排副所長及元喬等人去荷蘭洽談，並在之前作好充分準備。姬建新是2007年成都生物所從海外引進、入選中科院「百人計劃」的一位高端人才。面對科學嚴謹的歐洲葯審局官員，及元喬等人開誠布公地將西方人最難理解的「有效部位」概念傳達。「藥物區別於化學品、食品的關鍵在於功效和質量標準。西方藥物長期都是單一成分，所以西方人對多組分的質量控制感到很困惑。」姬建新解釋。地奧心血康的有效成分並非單體，而是穿龍薯蕷皂苷組分群。及元喬的團隊通過將組分群中的13個單體的有效部位，平行在動物身上試驗。結果驗證：組分群的效果優於單一成分。歐洲葯審局官員從未遇到過這樣的情況，有些吃驚，更多的是科學方法帶給他們的心悅誠服。審評中，歐洲葯審局官員相當關注草藥安全性問題。由於他們對中國不良反應的監測體系不了解，臨床、藥理副經理王若竹耐心地「科普」，專門給他們介紹了中國不良反應監測的體系。中國是一個多人種的國家，各人種的數據很有說服力。得到權威的數據後，葯審局的官員放心了。國外對藥品的心臟毒性比較關注。地奧在荷蘭應用科學院同荷蘭毒理學權威合作，再一次補充了離子通道的體外實驗進行驗證。歐洲GMP檢查官員第一次來中國時相當謹慎，每一句話都斟酌再三。姬建新和他們交流時，每當探討專業問題，他們就條件反射一般拒絕回答。「我們抱著有朋自遠方來的態度，而他們卻顯得有點苛刻。對檢查的思路、內容，絕口不提。」姬建新回憶。根據慣例：如果檢查過程中有重大問題就一票否決，出現重要問題5個也要否決。當檢查工作接近尾聲時，兩位葯審局的官員神情近乎激動：這是歐洲方面第一次到中國檢查GMP，他們居然一個重要問題也沒有！兩位檢察官在成都工作了4天時間，臨走時破天荒地提前通知地奧方面說：「你們的藥品已經沒有任何問題，這在歐洲也屬於中上水平了。」這在歐洲境內的檢查中尚屬罕見。令他們吃驚的是，李伯剛沒有急於安排晚宴，他要求所有技術人員來到會場聽取檢察官的報告。「我們沒想到對細小問題這麼在意，如此盡心解決。即使歐盟境內的藥廠也都存在許多小問題。」一位檢察官感嘆。今年6月，幾位荷蘭外交官來中國例行檢查，主動向企業進行建議，完全不再像先前那麼拘謹。「歐盟當局對評審所持的態度相當謹慎，葯審局全體委員會議和各類討論不下8次，歷時兩年多。」姬建新說。據悉，在評審的最後一次會議時，個別官員對於來自東方的草藥仍舊舉棋不定，有的委員還主動充當了一把「說客」。科技捷報頻傳地奧憑藉自己強大的科技實力，其自主研發的心血康膠囊一步步叩開了歐盟的大門。「地奧集團堅持企業產品現代化、國際化發展的探索實踐，最終使地奧心血康膠囊以藥品的身份堂堂正正地進入歐盟市場，首次實現了零的突破。」全國人大常委會副委員長、「國家重大新葯創製專項」技術總師桑國衛對地奧心血康獲准歐盟註冊上市給予了高度評價。「地奧心血康膠囊開我國自主創新藥物進入發達國家主流市場之先河。」中科院院長白春禮表示祝賀。鄒文俊博士說：「以前我們覺得此事有些遙不可及，後來是可望的，再後來變得可即。回過頭看整個事件，對歐洲方面也是有益的促進，雙方對植物葯的認識都得到提高。」張伯禮總結，地奧心血康的「紮實的硬功夫」表現在三個方面：一是基礎研究紮實、精確，把藥品的物質基礎和作用機理弄清楚、搞明白了；二是要通過長期的臨床表現資料，讓對方認可藥品的有效性、安全性；三是從原料加工到生產銷售，都要嚴格按照生產管理規範來操作。到目前為止，亞洲國家的植物藥品從未取得過歐盟上市許可的地位，地奧心血康膠囊作為國際上首例源於中國的、有自主知識產權的天然藥物，它與發達國家藥物生產製造系統檢查和藥物的評審標準對接成功，不僅需要嚴謹的態度和科學的論證，更需要合作雙方吃螃蟹的勇氣和決心。如今，薯蕷資源正在準備進入歐洲藥典，地奧心血康也將準備進入歐洲草藥專論。地奧心血康石破天驚，創造了中國醫藥發展史上的三個第一：全球第一個突破高純度甾體總皂苷工業化生產的技術難題；我國第一個進入發達國家主流市場的具有自主知識產權的治療性藥品；世界上第一個獲准進入歐盟市場的非歐盟成員國植物葯。2012年4月18日，在地奧心血康膠囊歐盟註冊上市的北京新聞發布會上，我國衛生部部長陳竺一言蔽之，對身邊的荷蘭應用科學院總裁Tini Hooyman說：「選擇『地奧』，說明你們很有眼光！」
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