McCune-Albright綜合征 (2006-11-25 21:37:36)

一、 性早熟的分類

　　按性早熟的發病機理，可將性早熟分為真性、假性及部分性三類。

　　1.真性性早熟 真性性早熟也稱為中樞性或GnRH依賴性性早熟。由於下丘腦-垂體-性腺軸提前發動，並且功能亢進所致，在男性可排精，女性可排卵，故可導致生殖的能力提前出現。其中大部分是因下丘腦的神經內分泌的功能失調所致，稱為特發性性早熟，只有少數是因病毒性腦炎、腦膜炎或下丘腦、垂體、松果體部位的腫瘤等中樞神經系統的器質性病變所致。

　　2.假性性早熟 假性性早熟也稱為外周性或非GnRH依賴性性早熟。由於內源性或外源性性激素的作用，導致生殖器官提早發育、第二性徵提早出現，在女孩甚至引起陰道出血。但是由於血液中存在的大量性激素對下丘腦-垂體產生顯著的負反饋抑制作用，患兒的下丘腦-垂體並未啟動，故並不具備生殖能力。

　　3.部分性性早熟 部分性性早熟也稱為不完全性性早熟。多為單純乳房提早發育，而不伴其他性徵的發育。可能與患兒下丘腦穩定的負反饋機制尚未建立而有FSH及E 2 一時性的增高有關。

　　還可按患兒出現的性徵與染色體性別是否一致，將性早熟分為同性性早熟和異性性早熟兩類。

　　1.同性性早熟 患兒的性徵與其染色體性別一致，即染色體為46，XY者，具有男性性徵，而46，XX者，具有女性性徵。這見於大多數性早熟的患兒。

　　2.異性性早熟 患兒的性徵與其染色體性別相矛盾，如染色體為46，XY的男孩出現乳房發育等女性化表現，或染色體為46，XX的女孩出現陰蒂肥大、多毛及肌肉發達等男性化表現。

二、 性早熟的病因及發病機理

表 5性早熟的常見病因

（一） 真性性早熟

　　1. 特發性性早熟 絕大多數的真性性早熟是屬於特發性性早熟，約佔女性病例的80%以上，男性病例的40%。系因下丘腦的神經內分泌調節功能異常，中樞神經系統的興奮性因素提前佔優勢，使下丘腦視前內側核、弓狀核提早產生過多的GnRH，導致下丘腦-垂體-性腺軸提前發動並且功能亢進。

　　2. 中樞神經系統病變 少數的真性性早熟是因中樞神經系統的器質性病變累及下丘腦-垂體，使之促性腺機能提前活躍，可有病毒性腦炎、腦膜炎、腦外傷、鞍上蛛網膜囊腫、腦積水及下丘腦、垂體、松果體等部位的腫瘤。常見的腫瘤為下丘腦生殖細胞瘤、視交叉膠質瘤、顱咽管瘤、垂體微腺瘤、松果體瘤等。下丘腦錯構瘤（hamartoma）多位於第三腦室底灰結節與乳頭體之間，是異位的神經組織過度增生形成，屬先天發育的異常，其中含有異位的分泌GnRH的神經原，不受正常負反饋機制的抑制，當GnRH呈脈衝樣釋放時即可引致性早熟。

　　3.原發性甲狀腺功能減低 原發性甲低即「呆小病」患兒，如果未經甲狀腺素替代治療，病情持續存在的話，可因T 3 、T 4 分泌過少，負反饋作用減弱，導致下丘腦促甲狀腺素釋放激素（TRH）分泌增多，刺激腺垂體泌乳素（PRL）、促甲狀腺素（TSH）分泌增加，而TSH、FSH、LH均為糖蛋白，三者具有共同的α鏈，當腺垂體TSH合成過多時，過剩的α鏈可引起FSH、LH的合成、分泌也同時增加，從而導致女孩乳房發育，男孩睾丸增大。

（二） 假性性早熟

　　1. McCune-Albright綜合征 McCune-Albright綜合征為外周性性早熟伴有多發性的骨囊性纖維結構不良、皮膚片狀棕褐色色素沉著（也稱牛奶咖啡斑）。多數同時伴有多種內分泌腺的功能異常。近年來對本病的發病機制已研究得較清楚，認為本病屬典型的假性性早熟。多肽類激素對靶細胞或組織發揮作用需通過分布在細胞表面的激素受體、信息轉導蛋白（G蛋白）及其偶聯的效應器（腺苷酸環化酶）來完成。G蛋白的作用是將細胞外信號從被激活的細胞表面受體傳導給細胞內效應器。G蛋白是由三個不同的亞基，即α亞基、β亞基和γ亞基構成的異源三聚體，α亞基能結合二磷酸鳥苷（GDP）和三磷酸鳥苷（GTP）。當對靶細胞具有刺激功能的配體到來時，與細胞表面的相應受體形成配體-受體複合物，該複合物作用於G蛋白（Gs蛋白），使其α亞基對GDP的親和力下降，而對GTP的親和力升高，故GTP置換Gs蛋白α亞基上的GDP，形成配體-受體-Gs蛋白-GTP複合物，這可導致α亞基與β、γ亞基解離並被激活，刺激腺苷酸環化酶活化，從而增加cAMP的合成，引起靶細胞的功能活躍。由於α亞基具有GTP酶活性，能水解GTP成為GDP，從而使α亞基重又與β、γ亞基整合，回復到原先的靜止狀態。McCune-Albright綜合征, 系因胚胎早期的體細胞內編碼細胞膜上Gs蛋白α亞基的基因發生點突變，使其第201位的精氨酸為組氨酸或半胱氨酸替代。這可顯著降低Gs蛋白α亞基內在的GTP酶活性，引起腺苷酸環化酶的持續激活，導致cAMP水平的增高與積累，從而誘生激素反應細胞的增殖及自主性的功能亢進。所以可出現多種內分泌腺的功能異常，其性早熟是由卵巢黃體化的濾泡囊腫自主性的產生過多的雌激素所致。由於是在胚胎早期的體細胞發生突變，故形成嵌合體，因此骨骼及皮損等病灶呈節段性分布。

　　2. 家族性高睾酮血症 家族性高睾酮血症也稱為家族性男性非GnRH依賴性性早熟。本症呈常染色體顯性遺傳，但僅男性發病。系因LH受體的基因發生點突變，致使該受體第6跨膜區部位的第564位門冬氨酸為甘氨酸替代或第578位的門冬氨酸為酪氨酸替代，或第581位的胱氨酸為精氨酸替代。這可造成該受體在無LH刺激下發生自主性的功能激活，由於LH受體是Gs蛋白偶聯型受體，通過Gs蛋白的介導，引起腺苷酸環化酶的持續激活，導致cAMP水平的增高與累積，從而產生性腺自主性的功能亢進。睾丸間質細胞在無LH興奮下自主性的合成與分泌睾酮，使陰莖增大，陰毛早現並使曲細精管發育，睾丸增大，甚至可排精。血清睾酮水平雖顯著升高，但對GnRH激發無LH、FSH升高的應答反應，這是與GnRH依賴性性早熟的主要區別之處。女性體內雖也可出現相同的基因突變，但由於卵巢在無FSH的聯合作用下，僅LH受體的功能激活尚不足以啟動其性腺類固醇激素的合成及卵泡發育，所以在女性不引起性早熟表現。

　　3. 腎上腺疾患 先天性腎上腺皮質增生症是引起典型假性性早熟的一個常見疾病。本症是一組由於腎上腺皮質激素生物合成過程中所必需的酶先天性缺陷所導致的疾病。酶缺陷的種類可有九種之多，但絕大多數為21羥化酶缺陷，佔90%以上，11β羥化酶缺陷約佔5%。酶缺陷的根本原因是由於控制這些酶合成的基因突變所致。本病為單基因遺傳病，患兒都是基因缺陷的純合子，故屬常染色體隱性遺傳。編碼21羥化酶的功能基因為CYP21B基因，定位於第6號染色體的短臂上，該基因的突變可分為四類，點突變約佔67%，30Kb大片段缺失約佔19%，基因轉化約佔8%，其他少見類型約佔6%。酶缺陷的結果是一方面導致糖皮質激素和鹽皮質激素合成途徑的終產物不足，其中皮質醇缺乏可反饋的引起垂體ACTH分泌增多，刺激腎上腺皮質增生，並可引起皮膚、乳暈、外生殖器色素沉著，而醛固酮缺乏可引致一系列失鹽的表現；另一方面又導致皮質激素生物合成途徑的中間產物（17α孕烯醇酮、17α羥孕酮）堆積，由於患兒腎上腺皮質合成雄激素途徑的各種酶並無缺陷，因此大量堆積的中間產物勢必經該途徑產生大量的脫氫異雄酮及雄烯二酮，造成患兒體內雄性激素異常增多。脫氫異雄酮可促進骨骼的生長，促進毛髮特別是陰毛、腋毛的增生以及陰莖、陰蒂的發育，當體內的脫氫異雄酮自幼即持續的異常增高，在男孩可引起假性性早熟，而女孩則引起異性性早熟（外生殖器假兩性畸形）。11β羥化酶缺陷的患兒，還造成中間產物脫氧皮質酮的堆積，可引起高血壓。

　　除了先天性腎上腺皮質增生症外，腎上腺後天發生疾病，如腎上腺腫瘤或增生，若產生過多的性激素，也會導致假性性早熟，但臨床上比較少見。

　　4.性腺腫瘤 因瘤體自律性分泌大量性激素所致。常見的為卵巢囊腫，在兒科臨床所見的卵巢囊腫，大多在數月後會自行消退，但有再發可能。卵巢的惡性腫瘤如顆粒細胞瘤及卵泡膜細胞瘤臨床上也可見。睾丸間質細胞瘤比較少見。

　　5.異位產生促性腺激素的腫瘤 瘤體產生促性腺激素樣物質，也可刺激性腺分泌過多性激素，導致假性性早熟。較為常見的有絨毛膜上皮癌及畸胎瘤可分泌絨毛膜促性腺激素（HCG）、肝母細胞瘤可分泌類似LH樣的物質。

　　6.攝入外源性的性激素 大量或長期服用含有性激素的藥物或食物，或使用含性激素的護膚用品，均可引起血液中性激素水平增高，導致假性性早熟，這種情況近年來有逐漸增多的趨勢。臨床上較常見的是兒童誤服避孕藥，往往誤服1～2片即可引起明顯的假性性早熟癥狀，此外，如果兒童較長期的服用含有蜂王漿、花粉、雞胚、蠶蛹或動物初乳等的製劑，由於其中含有較多的性激素，甚至促性腺因子，也可以引起假性性早熟。

　　小兒服用含有上述物質的製劑後，是否出現假性性早熟，除了與攝入量的多少以及時間長短有關外，還與小兒本身的體質有密切關係。不少小兒服用後並無異常表現，這主要是由於兒童時期體內自身的性激素水平極低，生殖器官處於未發育的幼稚狀態。如果攝入的性激素量較少，時間較短，往往不足以引起性早熟，更不至於對身高的增長產生不良的影響。而那些產生了假性性早熟的患兒，除了攝入的性激素量較多、時間較長外，還可能與機體對此類製劑中所含性激素和促性腺激因子的敏感性較高有關。

（三）部分性性早熟

1.單純性乳房早發育 可能由於患兒的下丘腦穩定的負反饋調節尚未建立，當卵巢分泌的雌激素增多時，垂體FSH的分泌無明顯減少，造成一時性的血液中E 2 及FSH均增高所致。此外，攝入外源性的性激素也可能在一段時間裡引起單純性乳房早發育，日久後才導致內生殖器官的異常發育。

2.單純性陰毛早現 可能由於患兒的腎上腺皮質過早的分泌脫氫異雄酮(DHEA)或陰毛、腋毛的毛囊上的受體對DHEA過早的敏感有關。

三、性早熟發病率上升的可能因素

　　近年來兒童性早熟的發病率明顯上升，已成為最常見的小兒內分泌疾病之一。復旦大學公共衛生學院兒童少年衛生學教研室與復旦大學附屬兒科醫院聯合進行的臨床流行病學調查顯示目前上海地區兒童性早熟的患病率為 1000/10萬左右。僅次於肥胖症，佔小兒內分泌疾病的第二位。根據復旦大學附屬兒科醫院十餘年來對大量性早熟患兒的觀察與分析，認為促使當前兒童性早熟發病率上升的可能因素有如下幾種：

　　1.生長發育的長期加速趨勢 這一代兒童由於營養的改善、家庭生活條件優越、疾病減少等環境因素的作用，使其生長發育的潛力能充分地表達出來，出現了生長發育的加速趨勢，導致這一代兒童及青少年普遍的比上一代身高長得高，性發育及性成熟提前，這是目前我國的社會經濟快速發展的反映，屬於正常現象。但是人群的青春發育時相存在顯著的個體差異，如果過於提前則導致性早熟。上一代或上兩代人，乳房發育大多在12～13歲開始，月經初潮則大多在15～16歲出現，這一代孩子10歲開始乳房發育，12～13歲出現月經初潮是正常的，但如果在8歲以前開始乳房發育，10歲以前出現月經初潮，則要診斷為性早熟了。在整個一代人生長發育加速的趨勢和背景上，這些過於提前的個體的數量也自然會相應增多，這可能是當前兒童真性性早熟發病率上升的主要因素之一。

　　2.環境中類激素污染物的影響 近年來國外有大量文獻報告，由洗滌劑、農藥及塑料工業向環境排放的物質及其分解產物，可在自然界產生一系列的環境類激素污染物（環境內分泌干擾物）。如洗滌劑中的烷基化苯酚類、製造塑料製品過程中使用的添加劑、增塑劑——鄰苯二甲酸酯類及雙酚A等，多達七十餘種，這些物質每天均大量的排放到環境中。此外，有機氯農藥雖然目前已很少使用，但是當時的大量施放，至今在土壤、水及植物中的殘毒量仍然較高。這些污染物在自然界中其化學結構降解到一定程度後，均被發現具有雌激素樣的活性。它們在自然界的濃度雖低，但是相互間的聯合協同作用甚強。如果經過某些途徑，如污染水源、食物或經皮膚吸收，被兒童攝入，即可與靶器官上的雌激素受體結合，引起生殖器官及骨骼的發育異常。因此，環境內分泌干擾物可作為假性性早熟的直接病因。而對於下丘腦-垂體-性腺軸提前啟動的真性性早熟患兒來說，環境內分泌干擾物則可成為其發病的重要促進因素。這可能也是當前兒童性早熟發病率明顯上升的主要因素之一。如果在胚胎早期受到此類物質的作用還可導致性別分化的障礙。

　　3.攝入含有性激素的食物或藥物 近年來各種「保健品」、「滋補品」爭相上市，其適用對象應為成年人、尤其是中老年人，但是不少家長錯誤地將其作為健康投資，給年幼的兒童也長期服用。已經證實，含有蜂王漿、花粉、雞胚、蠶蛹或動物初乳等的製劑中，均存在較多的性激素，甚至促性腺因子，如果長期大量服用，可引起血液中性激素水平上升，導致假性性早熟。對於下丘腦-垂體-性腺軸提前啟動的真性性早熟患兒來說，也可成為其發病的重要促進因素。此外，近年來因誤服避孕藥而引致假性性早熟的病例在臨床上已屢見不鮮，這種情況尤以農村發生較多。

　　4.社會心理因素的影響 目前在社會的各種傳播媒體如電視、電影、報刊、雜誌等內容中，與性有關的內容比以前顯著增多，兒童不自主地耳濡目染受到潛移默化的影響，普遍的比上一代人「開化」較早。由於大腦皮層與下丘腦之間存在豐富的神經聯繫，所以可能會造成下丘腦-垂體-性腺軸的啟動相應提前。

四、 中醫對性早熟病因及病機的認識

　　中醫的經典著作《素問·上古天真論》指出：「女子七歲，腎氣盛，齒更髮長；二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子」，「丈夫八歲腎氣實，髮長齒更；二八腎氣盛，天癸至，精氣溢瀉，陰陽和，故能有子」。說明「腎」與人體的生長、發育及生殖機能的成熟有著密切的關係。中醫所謂的「腎」，主要不是指現代醫學的腎臟，而是指機體的神經內分泌調節系統，包括下丘腦-垂體-性腺軸、下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸、下丘腦-垂體-甲狀腺軸等。

　　《素問·金匱真言論》說：「藏精於腎」。《素問·上古天真論》說：「腎受五臟六腑之精而藏之，故藏盛乃能瀉」。「腎」所藏之精稟受於父母（先天之精、生殖之精），是臟腑發育的起源物質，出生後賴食物營養（後天之精、飲食營養之精）而不斷滋生，逐漸充盛。「腎」所藏之精是構成人體一切組織器官的基本物質，並是人體一切組織器官功能活動的根本動力。人體的生長發育及生殖繁衍後代，均有賴於「腎」所藏之精的作用。從幼年開始腎精漸充，發育至青春期，腎精充盛，生殖機能成熟，男子能產生精子，女子開始按期排卵，出現月經同時形體也逐漸強健。

　　《素問·宣明五氣論》說：「腎主骨」。《素問·陰陽應象大論》說：「腎生骨髓」。腎藏精，精生髓，髓藏於骨中，滋養骨骼，所以骨骼的生長發育與「腎」的功能有密切關係。《靈樞·海論》說：「腦為髓海」，所以腦髓也有賴於腎精的不斷化生，說明人的精神活動也與「腎」的功能有關。

　　「腎」的生理功能和病理表現，可用腎陰和腎陽兩個方面來概括。腎陰是構成機體一切組織器官的基本物質，並是各臟腑功能活動所賴以的物質基礎，對人體各臟腑起著滋養和潤澤的作用。腎陽也即「命門火」，是機體一切組織器官功能活動的根本動力，是人體生化動力的根本源泉，對人體各臟腑起著溫煦和推動的作用。腎陰又可稱為真陰或元陰，腎陽又可稱為真陽或元陽，人體各髒的陰均取資於腎陰，人體各髒的陽均由腎陽來溫養，所以腎陰和腎陽是全身各臟陰陽的根本。

　　腎陰與腎陽是腎精物質基礎和功能活動對立統一的兩個方面。兩者之間是相互依存、相互制約的。相互依存表現在「無陽則陰無以化，無陰則陽無以生」，相互制約在生理上表現為陰陽的相互消長，保持著相對的平衡。在病理上則表現為陰陽平衡失調時出現陰陽的偏盛偏衰，如陰虛陽亢、陽虛陰盛、陰陽俱虛而陰虛為主、陰陽俱虛而陽虛為主等病態。

　　中醫認為發生性早熟的內因主要是體質的異常，患兒大多屬陰虛內熱型的偏頗質，本身潛在著容易出現陰虛火旺、陰虛陽亢的病理傾向，且對相應的病邪即致病因素存在明顯的易感性。具有此類偏頗體質者，如果長期營養過剩，過食膏粱厚味，則進一步耗陰動火，或者長期受到環境類激素污染物的作用，或者大量、長期攝入含有性激素的藥物或食物，或者反覆受到社會心理方面不良因素的影響，更多的情況則是受到上述外界致病因素的綜合作用，會導致腎陰、腎陽的平衡失調，出現腎陰虛而相火旺（命門火旺），使生長發育加速，青春期的特徵提前出現，表現為骨骼生長加速、成熟提前，且因天癸早至，生殖機能提早成熟，男孩溢精，女孩開始排卵，出現月經，且性徵提前出現。此外，患兒大多還伴有一系列腎陰虛相火旺的證象，如怕熱、口渴、面紅升火、煩躁易怒、五心煩熱、盜汗、便秘及舌質紅絳或舌邊尖紅等。

　　至於年幼小兒發生單純乳房早發育等部分性性早熟，主要是由於年幼兒臟腑嬌嫩，陽既未充，陰亦不足，屬「稚陰稚陽」之體，病理上容易發生陰陽的不平衡，如果出現一時性的腎陰虛相火旺則可導致第二性徵提前出現，但隨著機體的生長發育，調節機能增強，使陰陽恢復相對的平衡，則第二性徵消退，病程多呈自限性。少數患兒調節機能不完善，逐漸過渡為陰虛內熱型的偏頗體質，腎陰虛相火旺證持續存在，則將發展為年長兒的真性性早熟。