微小結節肺癌手術治療方法綜述及探討

早至20世紀30年代，手術治療肺癌的首選術式是全肺切除術，而同期為了治療支氣管擴張症等良性肺部疾病而施行的術式中已經出現了肺段切除術。隨著外科技術的進步，遵循腫瘤手術的二大原則，即最大限度地切除腫瘤組織，最大限度地保留正常組織，從20世紀60年代開始，肺葉切除加淋巴結清掃術式逐漸發展成為胸外科醫生治療肺癌的標準術式。在1995年，肺癌研究組（Lung Cancer Study Group, LCSG）曾嘗試將亞肺葉切除術（肺段切除術和楔形切除術）應用到肺癌的外科治療中，進行了一項前瞻性隨機臨床實驗的研究，全部入組的247例周圍型臨床分期T1N0M0的肺癌患者被隨機分為亞肺葉切除組和肺葉切除組。亞肺葉切除術組的局部複發率明顯高於肺葉切除組（12% vs 8%, P=0.008），雖然 肺葉切除組的5年生存率高於亞肺葉切除組，但二者之間差異並無統計學意義（73% vs 56%, P=0.06）。因此，肺葉切除術作為外科標準術式在肺癌治療中的地位再次得到 了鞏固。

近年來， 螺旋計算機斷層掃描（ computed tomography, CT）的影像技術的發展提高了肺部小結節，尤其是非實性結節的檢出率，並由此產生大批早期肺癌高危人群。相較於1995年LCSG的試驗組，這批新的群體的肺部結節更小，更隱匿。加上高齡和心肺功能受限患者群體的增加，促使我們重新審視判斷亞肺葉切除治療早期非小細胞肺癌的有效性。

1997年，Kodama等報道了一項臨床分期T1N0非小細胞肺癌的病例對照研究，該研究以治癒為目的，有計劃實施亞肺葉切除術。所有46例研究對象均為腫瘤≤2 cm的周圍型肺癌患者，接受肺段切除加淋巴結清掃。對照組77例I期患者平均腫瘤大小22.9 mm接受肺葉切除。結果肺段切除組5年生存率93%，和肺葉切除組相似。局部複發率高於肺葉切除組（2.2% vs 1.3%）。

2001年，Okada、也分析了70例T1N0（腫瘤≤2 cm） 非小細胞肺癌患者接受擴大肺段切除術和對照組139例 肺葉切除術的對照研究，所謂的擴大性肺段切除術就是 切除範圍比解剖性肺段切除多一點肺實質。這項研究中肺段切除只在肺段、肺門、縱隔淋巴結術中冰凍檢查無轉移的情況下進行，一旦發現淋巴結轉移則進行肺葉切除。對於病理分期T1N0的患者，擴大肺段切除組5年生存率為87.1%，肺葉組5年生存率為87.7%（P=0.8）。擴大肺段切除組沒有局部複發肺葉切除組的局部複發率沒有報道。

2006年，一項日本多中心非隨機前瞻性研究， 對亞肺葉切除（ 擴大肺段切除3 0 5 例） 與肺葉切除 （262例）進行比較。兩者之間無病生存期（disease-free survival, DFS）和生存期（overall survival, OS）無差異，亞 肺葉切除組的5年DFS和OS分別為85.9%和89.6%，肺葉切除組的5年DFS和OS分別為83.4%和89.1%。複發率方面， 亞肺葉組為4.9%，肺葉組為6.9%。結論是，對T1N0、腫 瘤≤2 cm的非小細胞肺癌，亞肺葉切除是一種可以替代肺葉切除的術式。

鑒於以上不同手術組爭論焦點，全球範圍內正進行兩項大型多中心臨床試驗：

一項是III期多中心隨機對照研究亞肺葉切除和肺葉切除治療周圍型非小細胞肺癌（≤2 cm）的臨床試驗，由美國國家癌症研究所（National Cancer Institute, NCI）牽 頭，美國和加拿大149個研究組參與。研究對象為經CT 掃描懷疑或證實肺部腫瘤≤ 2 cm、位於肺外周三分之一 的周圍型肺癌且淋巴結為陰性的患者，純GGO除外。術中冰凍切片病理檢查證實非小細胞肺癌的診斷，且為N0 狀態（右側4、7、10組淋巴結陰性，左側5、6、7、10組 淋巴結陰性）。隨機分為肺葉切除組和亞肺葉切除組二組，從2007年6月起，計劃5年入組1,258例患者。試驗的主要研究終點是無病生存期，次要終點是總生存期、局部或全身複發轉移率以及術後6個月呼氣流量測定的肺功能。術後隨訪每6個月一次×2年，然後改為每年一次×5 年，計劃至2021年3月完成出結果。

另一項是由日本臨床腫瘤組（Japan Clinical Oncology Group）和西日本腫瘤組（West Japan Oncology Group）聯合研究，全日本71個研究組參與的III期多中心隨機對照研究亞肺葉切除和肺葉切除治療周圍型非小細胞肺癌的臨床試驗。研究對象為經CT掃描懷疑非小細胞肺癌為單發的、位於肺外周三分之一的周圍型肺癌、腫瘤最大直 徑≤2 cm且淋巴結為陰性的患者，影像學診斷非侵襲性癌除外。隨機分為肺葉切除組（550例）和亞肺葉切除組 （肺段切除）（550例）對照。從2009年8月起，計劃3年 入組1,100例患者。試驗的主要研究終點是總生存期，次要終點是術後肺功能、無病生存期、局部複發率、不良事件、完成肺段切除患者的比例、住院時間、胸管引流時間、手術時間、失血量以及切割閉合器使用數量。術後隨訪至少5年，先每6個月一次×2年，然後改為每12個 月一次。

相信結果揭曉時，可以有一個最客觀的定論來規範微小結節肺癌外科治療的標準術式。

肺部微小結節在臨床上越來越常見，並且對於臨 床醫生而言是個棘手的問題。根據美國胸科醫師協會（ American College of Chest Physicians, ACCP）第三版臨床指南，外科手術用於大於8 mm的實質性結節主要是基於以下幾個方面：①臨床的惡性概率很高（>65%）；②正電子發射計算機斷層顯像（positron emission tomography, PET）提示結節代謝增高或者其他功能影像提示強陽 性；③非手術的活檢結果懷疑為惡性；④患者需要進行明確診斷。而手術方法主要推薦是微創胸腔鏡手術，肺葉切除或亞肺葉切除。當切除小的或者深的結節時，可能要考慮進行高級的定位方式或者開胸切除術。

當實質性結節直徑小於8 mm時，如前所述，這種結節的惡性程度相對較低，若患者未提示具有肺癌的發病風險，建議患者行非增強的低劑量CT掃描監測，具體頻率和間隔時間應根據結節大小而定。

而另一類性質的結節，即非實質性結節，分為純磨玻璃樣影和部分磨玻璃樣部分實質結節。CT提示純磨玻璃樣影，若直徑小於5 mm，則不需進行進一步的檢查評 估。當直徑大於5 mm時，應選擇每年進行CT掃描監測 至少3年。部分實質（大於50%的磨玻璃樣）結節直徑小於8 mm時，應選擇非增強的薄層CT掃描，在3、12、24 個月時進行掃描，後續每年進行一次CT掃描，至少1年 -3年。對非實質性結節而言，CT掃描應選擇非增強的薄層掃描。當非實質性結節增長或發展至實質結節，通常提示惡性可能，應考慮進行進一步的評估檢查或手術切除。直徑大於10 mm的非實質性結節，應進行3個月的早期隨訪，若結節持續存在，考慮後續性非手術性活檢或者手術診斷。

部分實質結節直徑大於10 mm時，建議前3個月重複 CT掃描，若結節持續存在，進行PET檢查、非手術性的活檢和/或手術切除的後續評估手段。當部分實質結節內部的實質部分直徑小於8 mm時，不推薦行PET分析病變性質。而直徑大於15 mm的部分實質結節則直接進行後續的 PET檢查、非手術性的活檢和/或手術診斷等檢查。除以上所述結節分類，若患者存在一個主要的結節及一個以上的其他小結節，除非有組織病理確診為轉移，否則應每個結節都單獨分析評估，而且後續治療不能拖延。這種具有一個以上肺結節的肺癌患者的分類和合適治療方案很難確定，需要進行多學科綜合分析。

由於影像技術的發展，我們診斷髮現微小結節肺癌的能力也獲得了革命性的進步。與之同步，外科手術技術的發展也愈發廣泛應用於更多患者群體，甚至包括一 些心肺功能受限人群。微創胸腔鏡（video-assisted thoracic surgery, VATS）技術，雖然沒有納入LCSG的以往臨床實驗，但自20世紀90年代始，便日益廣泛應用於胸外科手 術，至今已經形成了一個全新的微創胸外科時代。

VATS技術治療微小結節肺癌（≤2 cm腫瘤）的遠期療效已經被證實等同於開放手術，而圍術期優勢包括更少的失血量、更快的術後恢復、更多的肺功能保存和更 短的住院時間。

由於技術上的簡便和相對較少的圍術期併發症死亡率，VATS楔形切除經常被用於亞肺葉切除治療微小結節肺癌。另一方面，高齡患者、合併心肺功能不全患者手術常常要求較短的手術時間和較輕的傷口疼痛，也是促使外科醫生選擇此類手術的重要原因。

Mayo Clinic的Miller等專門對≤1 cm腫瘤施行肺葉 切除、亞肺葉切除（肺段切除和楔形切除）進行對比。儘管肺葉切除組有明顯的生存優勢，但在亞肺葉切除的 亞組分析中，無論是生存率優勢還是局部複發率控制優 勢，都沒有發現存在統計學差異。

Okada等和El-Sherif等在大型回顧性研究中均報道了影響局部複發的關鍵因素，指出楔形切除後具有較高的局部複發的原因主要是技術上的局限，包括切緣陽性、肺實質內和肺門淋巴結的不完全切除。

相較於VATS楔形切除，VATS解剖性肺段切除具有的生存優勢和較少的局部複發率主要和以下幾個技術特 點密切相關：①嚴格按解剖面進行切除；②切除範圍足 夠大；③肺實質內引流淋巴組織的切除。肺癌術後發生 局部複發的首要原因包括肺葉內腫瘤殘留、肺葉內淋巴 結轉移和切緣陽性。VATS解剖性肺段切除較VATS楔 形切除更接近腫瘤手術切除要求，更好地解決了腫瘤局 部複發的難題。但需要指出的是，無論選擇何種亞肺葉 切除，建議術中評估淋巴結狀態，以取得更全面的腫瘤 分期，以便和肺葉切除療效有更完整對比。

有一種觀點認為施行亞肺葉肺段切除的腫瘤一定要 局限於肺段的解剖界限內，而不應跨段。儘管肺段切除 可以應用於中央型肺癌，但是大量實踐證明具有治癒性 的肺段切除術應該應用於位於肺外周三分之一的周圍型 非小細胞肺癌。這主要是因為中央型肺癌往往包含淋巴 結轉移，預後較差。Ketchedjian等報道T1中央型肺癌 淋巴結轉移檢出率達50%。Lee等報道中央型肺癌發生 N2淋巴結轉移，在腫瘤>2 cm中高達26.7%，與之形成鮮 明對比的是，在周圍型肺癌中，這一比例僅為2.9%。

中央型肺癌較高的淋巴結轉移率表明腫瘤位於較豐富淋巴引流區域時，表現出的更廣泛的侵襲性，此時強調肺葉切除術的效果毫無疑問要優於亞肺葉切除。

另外值得注意的是，Sienel等研究結果發現S1-S3 肺段切除術後複發率明顯高於S4-S10肺段切除（23% vs 5%），但沒有解釋該現象。

因此，我們強調術中冰凍病理檢查區域淋巴結狀態，明確有否局部淋巴結轉移，能有效幫助外科醫生正 確判斷選擇手術方式，提高手術療效。

基於LCSG的報道，肺葉切除已然成為外科治療非小細胞肺癌的標準術式。肺葉切除加淋巴結清掃能使肺癌患者得到最大的生存獲益，亞肺葉切除主要適合心肺 功能受限的患者。然而，最近證據表明，特別是大型薈萃分析結果支持對於腫瘤≤2 cm、周圍型I期微小結節肺癌患者選擇性實施亞肺葉切除，尤其推薦解剖性肺段切 除。這種手術方式安全，遠期生存率等同於肺葉切除術。關鍵在於術中冰凍病理檢查評估淋巴結狀態以除外 淋巴結轉移，完善準確的疾病分期，以正確判斷決定合適的手術方式。

上海市胸科醫院肺部腫瘤臨床醫學中心外科組自 2008年1月-2012年12月施行胸腔鏡治療785例擬診微小結節肺癌患者，病理信息如下：

4.1 腺癌按大小分類

①腫瘤大小>0.8 cm共453例，其中 原位腺癌25例、微浸潤性腺癌29例、浸潤性腺癌399例； ②0.5 cm<腫瘤大小≤0.8 cm共22例，其中原位腺癌12例、="" 微浸潤性腺癌5例、浸潤性腺癌5例；③腫瘤大小≤0.5="">

4.2 良惡性按大小分類

①腫瘤大小>0.8 cm共618例，其中良性腫瘤116例，惡性腫瘤/癌502例；②0.5 cm<腫瘤大 小≤0.8="" cm共33例，其中良性腫瘤10例，惡性腫瘤/癌23="" 例；③腫瘤大小≤0.5="">

4.3 淋巴結轉移與腺癌類型的關係

①原位腺癌40例中， 均未發生淋巴結癌轉移；②浸潤性腺癌共423例，71例發生淋巴結癌轉移，其中70例腫瘤直徑大小>0.8 cm；③微浸潤性腺癌37例中，共2例發生淋巴結癌轉移，其腫瘤大小>0.8 cm。

我們的經驗是結節直徑大於0.8 cm，結合患者情況，推薦手術治療；病理類型是原位腺癌的可僅行淋巴結採樣；手術方法推薦微創胸腔鏡手術。