癌細胞是正常細胞中的「壞孩子」

[內容簡介]《癌症只是慢性病》是上海中醫藥大學教授、博士生導師何裕民先前編著的《博導談腫瘤》的升級版。此書闡述的觀點是：癌症只是慢性病，可防也可治！本書全面彙集了作者30多年來從事抗癌工作的寶貴經驗與深刻反思，分新觀點、新治療及新康復三部分，從國內外兩個視角出發，提出了一些獨到的抗癌主張、新觀念，書中還配有大量病例加以佐證。[上期回顧]在近幾年的美國，對晚期癌症的治療已從一場與絕症的你死我活的戰爭，轉變為像對付一種慢性病。雖然晚期癌症的死亡率依然很高，但越來越多的患者一邊與病魔抗爭，一邊享受著積極、忙碌的生活。癌基因是正常基因，談到癌症發生髮展的機制，不能不說到20世紀後葉人們從分子水平上對癌基因的研究和細胞層次上的細胞凋亡學說。以Keyy和Sydney等科學家所創立的、堪稱20世紀生物醫學發展史上里程碑的細胞凋亡學說認為：多細胞生物體自身穩定性的維持，取決於機體細胞增殖與凋亡之間的動態平衡，凋亡不足或過度都會導致疾病的產生。腫瘤的形成和發展是由於多種原因導致這種平衡失調，形成細胞增殖大於細胞凋亡的結果。換句話說，癌症就是某些癌細胞繁殖太快(瘋長)卻死得太少(凋亡受阻) 。而細胞凋亡又是在基因的調控下完成的，和細胞的分化程度有關。凋亡受阻往往源於分化障礙。而分化同樣是在基因的調控下完成的。因此，腫瘤的形成和發展都是與基因的活動有關的。那麼，在癌的發生和發展過程中是何類基因、在何種情況下、發生了什麼樣改變而導致這種結果的呢？從1960年代起，人們就開始注重從分子水平去探索癌症形成的機制。1969年美國科學家R. Huebner和G. Todaro提出癌基因假說，認為人體細胞攜帶某種基因，這種基因被活化後具有使正常細胞轉化成癌細胞的能力，故它們又被稱之為「原癌基因」（proto-oncogene）。但癌基因突變理論並不能解釋腫瘤發生中的所有現象。美國學者A.Knudson提出了「兩次打擊」學說，某些患者出生時就從雙親遺傳獲得了一個變異的致病基因(原癌基因)，在後天成長過程中另一個等位基因再發生變異，這樣2次「打擊」導致了腫瘤的發生。而非遺傳性的癌症病例兩次變異都在後天逐漸發生，因此發病也較晚。後來，人們還發現有些基因有阻斷癌細胞轉化過程的能力，它們被稱為抗癌基因(anti-oncogene)，也通稱抑癌基因(tumor suppressorgenes)。1979年被英國的D.Lane等發現並於1983年被A.Levine等克隆出來的p53是目前發現的人類腫瘤中突變率最高的抑癌基因，它在DNA修復、細胞凋亡、細胞分化及細胞周期的調控方面起著非常重要的作用。迄今為止，已有20餘種抑癌基因被鑒定或克隆出來。這些抑癌基因都參與了細胞的信號傳遞系統，在正常情況下對DNA的複製、細胞的生長和增殖起監控作用。它們在基因水平上的突變和因此而導致其編碼蛋白質功能的喪失是癌細胞生長失控的重要原因。抑癌基因的發現對認識細胞活動的分子機制起到了重要作用。早在細胞凋亡說成熟為一種理論之前，就有學者認為：「在癌症的發生和發展過程中被激活的基因可能是正常基因。」這個觀點當時由於沒有實驗研究的支持而未能引起人們過多的關注。1976年，美國科學家Bishop和Varms通過實驗研究發現雞Rous肉瘤病毒中的Src基因不是逆轉錄病毒固有的，而是來自宿主細胞基因組的Src基因。這兩位科學家用科學實驗證實了「癌基因是正常基因」，並因此獲得了1989年度諾貝爾醫學獎。就在他們的研究成果問世不久，研究又發現：Src基因廣泛分布於生物界——從單細胞酵母、無脊椎生物果蠅到脊椎動物乃至人類的正常細胞都存在著這類基因。這類基因的產物對細胞的正常生長、繁殖、發育和分化都起著精密的調控作用。也就是說：導致細胞增殖與分化異常、促進細胞惡變為癌細胞的根本原因是這些基因結構的變異或表達上的失控，而這些基因原本又是正常基因。據此，有學者推測：「細胞的惡變具有潛在的可逆性。」換句話說，既然是正常基因調控失常使得正常細胞癌變，那麼也就存在同樣的可能性：影響這些基因的調控，也可以使癌變細胞重新回歸正常。這將「為癌症開闢一條全新的治療途徑」，而且當時部分科學家就深信這是完全可能的。關於癌變機制的研究，在細胞水平目前人們認為主要是幹細胞的分化障礙。人的生命起源於受精卵，從受精卵到完整個體的發育過程，也就是在基因調控下細胞增殖、分化和凋亡的過程。其中，幹細胞（stem cell）起到了關鍵作用，它能夠自我更新，並始終保持很強的分化潛能，可以產生一種、多種、甚至全部的機體細胞類型。幹細胞又稱為「萬用細胞」，它有多種類型。其中，全能幹細胞（totipotent stem cell）有多向分化潛能，能分化形成人體各種組織類型和器官的細胞。其次是多能幹細胞（pluripotent stem cell），常由全能幹細胞分化而來，可以再分化出多種類型的細胞，但不能分化出足以構成完整個體的所有細胞。再次，是單能幹細胞，又稱為定向幹細胞（committed stem cell），來源於多能幹細胞，只具有向特定細胞系分化的能力，也稱為祖細胞。幹細胞的發育受多種內在機制和微環境因素的影響。其中，內在機制中基因常是決定性的。簡單地說：癌細胞的產生，就是本應進一步分化成熟的幹細胞分化受阻，停留在某一不夠成熟的階段。這時候，細胞越靠近原始狀態，其分化程度就越差，惡性程度也就越高。眾所周知的評估肝癌的「甲胎蛋白(AFP)」，就是表示細胞原始(胎)程度的標誌。自然，「未分化」的惡性程度最高。細胞分化程度越高，就越接近於成熟，其惡性程度就越低，臨床通常稱為「高分化」。幹細胞之所以分化受阻或產生分化障礙，除基因等因素外，其重要影響還包括組織微環境結構的被破壞或遭干擾，內外各種致癌因素的作用，使誘導信號受到干擾，幹細胞的分化過程容易出現障礙，分化不成熟便成為可能。腫瘤細胞所具有的大多數惡性特點，也都是幹細胞在未成熟分化時所具有的特點。研究還表明：在腫瘤進展過程中形成的新細胞系，通常比原先細胞系的惡性程度更強。新細胞系可能獲得一個使它優先生長的更為廣泛的條件，這可以解釋為什麼化療產生耐藥性後許多癌細胞的毒性大大增強。幹細胞在分化過程中受到致癌因素等的影響，正常分化過程受到干擾，產生分化紊亂不成熟的細胞，完全或部分失去了正常細胞的結構與功能。這就像嬰幼兒在向成人的漫長發育成長過程中，受到了內外周遭諸多因素等的影響，在長大過程中會學壞一樣，有了「好孩子」與「壞孩子」之分。顯然這裡的「好孩子」是指高度分化的正常細胞，而「壞孩子」則是幹細胞分化過程中出現障礙未分化成熟的癌細胞，這就是我們在談到癌症發病機制時常說的「好孩子、壞孩子」理論。http://kb.dsqq.cn/html/2011-12/12/content_144114.htm人本主義與腫瘤的新防治觀癌症患者存活時間有不斷上升的趨勢
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