吳一龍教授盤點2017年非小細胞肺癌治療研究進展

編者按：

每到年末，最受期待的就是吳一龍教授帶來的肺癌年終大盤點。在近日召開的「2017世界肺癌大會中國區會後會（Best of WCLC in China 2017）」上，吳一龍教授盤點了2017年非小細胞肺癌（NSCLC）的重要研究。根據吳一龍教授的報告和訪談內容，本文對2017年NSCLC研究進展予以介紹，逐一盤點早期NSCLC、局部晚期、晚期NSCLC及腦轉移治療領域的重要研究。

一、可手術早期NSCLC的治療

輔助靶向治療落地：早期EGFR突變NSCLC輔助靶向治療獲得證據，ADJUVANT研究在2017年ASCO年會上報道後引起全球轟動，該研究2017年11月發表於《柳葉刀·腫瘤學》。ADJUVANT研究納入II-IIIA期（N1-N2）合併EGFR常見突變的NSCLC患者，對比標準長春瑞濱順鉑化療，吉非替尼輔助治療能顯著延長中位無病生存期（DFS）10.7個月，複發風險下降40%；OS數據目前還不成熟。這項研究的最大亮點是將靶向治療的應用前移，給早期可手術患者提供了一種安全性更好，更能延長無病生存時間的輔助治療方案。ADJUVANT研究結果很快被2017 WCLC報道的EVAN研究證實。

ADJUVANT研究：吉非替尼組與化療組的DFS

Ⅰ期NSCLC治療之爭暫告一段落：美國放射腫瘤學會（ASTRO）針對早期NSCLC的SBRT治療發布指南，11月6日發表於《美國臨床腫瘤學雜誌》（JCO）。在指南中，對於Ⅰ期非小細胞肺癌，除了臨床試驗外，不推薦SBRT；肺葉切除＋淋巴結清掃仍為目前的標準治療；亞肺葉切除僅限於特別情況；SBRT可用於手術高危或醫學原因不適於手術者。

總之，在可手術早期NSCLC治療領域，輔助靶向治療落地，EGFR-TKI輔助治療可減少複發，降低治療毒性，患者的生活質量更好。肺葉切除＋淋巴結清掃仍為Ⅰ期NSCLC目前的標準治療。

二、局部晚期NSCLC治療進展

Check-point抑製劑首次應用於局部晚期NSCLC：2017 ESMO年會報道PACIFIC研究結果顯示，局部晚期不可切除的Ⅲ期NSCLC患者在標準的含鉑方案同步放化療後，使用程序性死亡受體配體-1（PD-L1）單抗durvalumab維持治療，患者的無進展生存期（PFS）延長了11.2個月（durvalumab組16.8個月 vs 安慰劑組5.6個月），18個月的無進展率分別為44.2%和27.0%，改變了這部分患者的治療20年來無重大突破的局面。2017 WCLC進一步報道了PACIFIC研究中的患者報告結局，durvalumab治療的患者的癥狀、功能或與健康相關的生活質量沒有惡化，與安慰劑組的患者相似。PACIFIC研究開拓了免疫療法在肺癌新的治療領域的應用，即III期放化療後不可切除患者的鞏固治療。Durvalumab已經被納入2017年V9版NSCLC NCCN指南。

PACIFIC研究：durvalumab組與安慰劑組的PFS

在2017年報道的諸多研究進展中，ADJUVANT研究和PACIFIC研究結果尤為矚目。這兩項研究釋放的信息是，靶向治療和免疫治療的研究正在從晚期向著早期和局部晚期肺癌領域推進。

三、晚期NSCLC治療進展

EGFR-TKIs的最佳序貫治療策略需要進一步確定：FLAURA試驗結果在2017 ESMO年會上報道，對於EGFR突變的NSCLC患者，與一代EGFR-TKI藥物相比，三代EGFR-TKI奧希替尼組治療的PFS 達到18.9 個月（對照組為10.2個月），降低了54%的疾病進展風險。研究也同期發表《新英格蘭醫學雜誌》。在AURA3研究中，在一線 EGFR-TKI治療失敗後EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者中，對比培美曲塞-鉑類雙葯聯合化療，奧希替尼能顯著提高患者PFS（10.1個月 vs 4.4個月），使患者疾病進展風險降低70%。

Dacomitinib是EGFR通路研究的最新成果，2017 ASCO報道的ARCHER 1050研究結果發現，在EGFR突變晚期NSCLC一線治療中，第二代EGFR-TKI dacomitinib較第一代TKI吉非替尼顯著延長了PFS（14.7個月 vs 9.2個月），疾病進展風險下降41%；在緩解疾病相關癥狀方面和吉非替尼相仿，EGFR突變晚期肺癌患者又多了一個新選擇。但是該研究經歷了兩次劑量調整，dacomitinib的毒性值得注意。2017年9月25日，ARCHER1050研究結果在《柳葉刀·腫瘤學》發表。

ARCHER 1050：dacomitinib組和吉非替尼組的PFS

ALK-TKIs研發百舸爭流：ALEX III期研究結果在2017年ASCO年會上公布，並同步刊登於《新英格蘭醫學雜誌》，在這項alectinib 對比克唑替尼用於初治晚期ALK陽性NSCLC的全球III期研究中，相比於克唑替尼，alectinib一線治療ALK陽性NSCLC患者更加優效且毒性更低，並對中樞神經系統（CNS）轉移患者顯示出良好的療效。可以想像，alectinib將會毫無懸念地成為ALK陽性NSCLC一線用藥。雖然ALK融合基因陽性患者在NSCLC患者中佔比不大，但是目前有非常多的ALK抑製劑在研發，其中佼佼者包括二代藥物brigatinib和ceritinib，三代藥物lorlatinib等。

ROS1、BRAF^V600E和RET等新的靶點走向臨床：除了EGFR、ALK，也有不少針對NSCLC罕見突變的研究取得了良好的結果。JCO雜誌發表了色瑞替尼治療ROS1重排NSCLC的II期研究結果，色瑞替尼在既往接受過多線化療的ROS1重排NSCLC患者中表現出了強有力的臨床活性，用於未接受過克唑替尼治療患者的中位PFS為19.3個月。《柳葉刀·腫瘤學》發表的dabrafenib聯合trametinib治療初治BRAF^V600E突變轉移性NSCLC的II期研究中，聯合治療的中位PFS為10.9個月，中位OS為24.6個月，緩解率（RR）達到64%。《柳葉刀·呼吸醫學》報道了vandetanib用於經治RET重排晚期NSCLC患者的II期LURET多中心研究，CCDC6-RET融合者的療效最好。

免疫治療的生物標誌物探索有新發現：研究人員採用TMB（腫瘤突變負荷）作為標誌物對CheckMate-026 III期臨床試驗進行回顧性研究，結果顯示，相比PD-L1，選擇TMB作為nivolumab治療NSCLC的biomarker，能更好地區分獲益人群。在IMpower150研究中IO聯合VEGF靶向療法呈現曙光，該研究中分析了「Teff」基因（效應T細胞的數量），並提出這個標誌物可作為預測療效的指標。在PD-L1蛋白表達、TMB和微衛星不穩定性（MSI） 等眾多的biomarker中，哪個biomarker在預測免疫治療的療效方面更準確？或許未來我們可以綜合運用這些biomarker，制定預測免疫治療療效的模型。

免疫治療在一線或二線治療中都獲得了長期生存數據：2017年更新了免疫檢查點抑製劑用於二線治療的CheckMate-017&057的3年OS結果，nivolumab二線治療鱗癌和非鱗癌患者的3年OS分別達16%和18%。KEYNOTE-024研究在2017年WCLC會議上更新了其OS結果，研究分析顯示，pembrolizumab單葯一線治療用於PD-L1≥50%的患者，中位OS達30個月。

晚期肺癌治療領域可謂百花齊放，靶向治療和免疫治療領域不斷取得研究進展。EGFR-TKIs的最佳序貫治療策略需要進一步確定，不管是一線還是二線，奧希替尼的結果激動人心；ALK抑製劑百花齊放；ROS1、BRAF^V600E 和RET等新的靶點走向臨床。免疫治療在一線或二線治療中都獲得了長期生存數據，在生物標誌物方面有新發現。

四、腦轉移治療進展

約有40％的EGFR突變陽性NSCLC患者會在病程中發生CNS轉移。這類患者預後不良。BRAIN研究是全球第一項頭對頭比較EGFR-TKI和全腦放療治療EGFR突變型NSCLC腦轉移的Ⅲ期臨床試驗，研究結果於2017年發表於《柳葉刀·呼吸醫學》。BRAIN研究納入至少3處腦轉移的EGFR突變型NSCLC患者，試驗組接受EGFR-TKI埃克替尼治療，對照組接受全腦放療（WBI）±化療。研究證明，靶向藥物治療的顱內PFS可以達到10個月，而傳統全腦放療只有4.8個月。

根據2017 ASCO報道的AURA3研究中腦轉移亞組的分析結果。在可評估療效集中，三代EGFR-TKI 奧希替尼組的CNS 客觀緩解率（ORR）為70%，化療組為31%；奧希替尼組CNS的中位緩解持續時間（DoR）為8.9個月，化療組為5.7個月。對於攜帶EGFR常見突變、特別是伴有T790M突變的腦轉移患者，奧希替尼應該成為其首要治療手段。

在NSCLC腦轉移治療方面，小分子靶向藥物治療腦轉移優於化療，優於全腦化療。對於驅動基因突變患者，全腦放療可延後進行。腦膜轉移成為棘手的臨床問題。針對腦（膜）轉移的新型TKIs正在加速研究中。

2017年肺癌研究領域的「關鍵詞」依然是免疫治療與長期生存，以及早期肺癌的靶向治療和免疫治療。中國研究者在EGFR通路探究中突破不斷，但在ALK通路、免疫治療等領域還未有佳績。

吳一龍

教授，主任醫師，博士生導師；

中國醫師協會精準醫學專委會副主任委員；

廣東省臨床試驗協會會長；

中國胸部腫瘤協作組主席；

國際肺癌研究會（IASLC）董事局成員；

國內外多家中英文雜誌主編、副主編、編委；

國務院特殊津貼享受者。

（來源：《腫瘤瞭望》編輯部）