診治強直性脊柱炎新經驗

06-27

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斑竹覺得不合適請告訴我，可以不給獎勵，我們能學到點也是不錯的，我覺得對強直性脊柱炎患者進行早診、早治可使患者獲益更大;IL-6、VEGF及MMP-3可作為TNF抑製劑治療強直性脊柱炎的生物學監測指標早期診治強直性脊柱炎在本屆會議上,以德國著名教授Joachim Sieper為首的脊柱關節病(SpA)專家們呼籲,應多學科共同重視脊柱關節病的早期診治,推薦在日常臨床實踐中對有長期背痛的軸性脊柱關節病患者,早期採取有效治療措施。 1.強直性脊柱炎(AS)或早期AS臨床診斷建議患者從出現AS癥狀到確診常延誤5~7年,導致患者接受一些不必要的診斷性檢查和不充分的治療。另外,一些新的有效治療藥物例如腫瘤壞死因子(TNF)抑製劑已用於活動性病變多年,表現出顯著療效,使早期有效治療成為可能。因而,制定針對初級內科醫師的簡單實用的參考參數對實現早期診斷和早期治療AS十分必要。建議:要求整形外科醫師和內科醫師在個人臨床實踐中,將長期存在下腰部疼痛(持續3個月以上)、45歲前發病的背痛患者,向特定的風濕病門診報告,以進行進一步的診斷。如果這些患者符合至少1條以下篩查指標:① 炎症性背痛;② 人類白細胞抗原B27(HLA-B27)陽性;③ 影像學發現骶髂關節炎。可由專家做出較肯定的早期AS診斷。研究已證實,對確定年輕到中年的長期腰背痛患者為AS或早期AS,該提議的參考參數應用價值較高。 2. 骶髂關節炎是診斷早期AS的關鍵環節骶髂關節磁共振成像(MRI)檢查在可疑早期AS患者中的敏感性及特異性還缺乏資料。在臨床上,對於那些可疑早期AS患者但還未進展到確定的放射學骶髂關節炎,即中軸性未分化脊柱關節病(USpA)患者,骶髂關節MRI常可起到確定或排除診斷的作用。在本屆會議上,學者們報告了一項研究關於MRI在慢性下腰痛患者中診斷骶髂關節急性和慢性炎症的敏感性及特異性研究。結果顯示,在被風濕病專家考慮為中軸USpA患者中,骶髂關節MRI顯示急性炎症比較常見,發現率為67%~85%,而且診斷特異性很高,這是因為急性炎症在機械性下腰痛患者中非常罕見。在一項大規模下腰痛初期研究中,3.8%的個體中發現符合AS放射學骶髂關節炎。值得注意的是,在23.2%的個體中發現骶髂關節的退化性改變。 3.對早期AS進行治療可使患者獲益更多臨床研究已證實,阿達木單抗(adalimumab)對活動性AS有效,2006年阿達木單抗在歐洲和美國被批准用於治療活動性AS。但尚無一項有關TNF抑製劑治療早期、尚未出現放射學改變的骶髂關節炎中軸型SpA安慰劑對照研究。在本屆年會上,首次報告了阿達木單抗治療早期慢性腰背痛、非類固醇類抗炎葯(NSAID)治療無效的AS患者的研究。在該項對照研究中,早期尚未出現放射學改變的中軸型SpA患者接受阿達木單抗治療,安全性較好。與確診的AS患者相比,阿達木單抗治療早期AS患者的療效至少與治療確診患者相似。由此可見,提高早期AS的診治水平是改善AS預後的關鍵環節,新方法和新策略不僅證實早期治療能使患者預後更好,也為實現這種目標提供可能。目前,對相關臨床經驗應加以重視並積極推廣應用。 TNF抑製劑治療AS的最佳應用策略新經驗 1. 英夫利昔單抗本屆會議報告了英夫利昔單抗(IFX)治療AS 5年的經驗,結果顯示,在AS患者中,IFX療效維持超過5年,甚至在停葯後仍有效,未觀察到無效病例。5年後,約60%最初納入的患者仍繼續接受IFX治療。加拿大一項研究探討了低劑量IFX治療活動期AS的療效,結果顯示,IFX 3 mg/kg可有效減輕活動期AS患者體征和癥狀,且患者短期耐受性良好。會上還報告了一些有關TNF抑製劑治療AS療效與炎性因子及骨生成生物標誌物關係的研究。一項TNF抑製劑治療AS患者的研究顯示,檢測血漿白介素6(IL-6)和血管內皮生長因子(VEGF)及血清YKL-40基線水平及治療後的改變,可能有助於監測TNF抑製劑治療AS和銀屑病關節炎(PsA)對疾病活動性的影響。另外,在ASSERT試驗(261例)和IMPACTⅡ試驗(107例)中,患者分別接受IFX 5 mg/kg或安慰劑治療,結果顯示,在AS和PsA患者中,與安慰劑相比,IFX治療可使IL-6和VEGF水平早期顯著降低。在14~24周,與治療有效相關的IL-6(早期)和C反應蛋白(稍晚)均顯著降低。這表明,IL-6可能是監測IFX治療AS早期有效的很好的生物學標誌物。 2. 依那西普一項為期148~169周依那西普長期治療AS的研究結果顯示,依那西普能維持臨床有效率和疾病活動性的改善,包括脊柱活動度、機體功能和生活質量的評價指標等。在該項持續擴展研究中,患者對依那西普耐受性很好。該研究支持依那西普用於AS的長期治療。一項評價依那西普治療AS對費用的影響研究提示,依那西普能穩定、持續減少AS患者直接和間接的健康相關費用。一項納入356例AS患者的研究顯示,在藥物動力學、有效性和安全性等方面,依那西普50 mg,每周1次與25 mg,每周2次無顯著差異。有關風濕關節炎(RA)的研究也得出類似結果。美國學者在一項採用依那西普治療AS患者的研究中,對RA相關的反映軟骨轉化和骨破壞的生物學標誌物,包括軟骨低聚物基質蛋白、YKL-40、C2C 抗原表位、846抗原表位、CPⅡ抗原表位及基質金屬蛋白酶3(MMP-3)等進行研究。2年的結果顯示,MMP-3可作為一個重要的獨立預測AS放射學損害進程的標誌物,也是AS患者出現放射學損害之前的標誌物。 3. 阿達木單抗為期1年的ATLAS研究結果顯示,阿達木單抗治療12周內,AS患者體征和癥狀減輕,並部分緩解;在治療至52周時,仍維持有效,患者從安慰劑轉至阿達木單抗治療後,也獲得相似療效。一項有關TNF抑製劑治療AS患者的體外研究顯示,抗原特異T細胞的缺失對於阿達木單抗或IFX治療AS有效並不是必須的。尤其在T細胞分泌γ干擾素減少的患者中,有引起潛在結核再度活化的危險,應密切關注。總之, TNF抑製劑的療效不僅給治療脊柱關節病-強直性脊柱炎帶來了新的希望,也帶來了新的挑戰,在臨床應用中,應力求以最佳應用策略,為患者帶來最大益處。 http://www.cmt.com.cn/article/061228/a061228b0102.htm我國狼瘡性腎炎流行病學特點多發於18~50歲女性,近半數患者病理類型為Ⅳ型 -------------------------------------------------------------------------------- 南京軍區總醫院解放軍腎臟病研究所等對1985-2005年接受腎活檢的1352例系統性紅斑狼瘡(SLE)住院患者進行分析,發現狼瘡性腎炎(LN)絕大多數發生於18~50歲女性中,且以Ⅳ型為主,佔49.1%。 1352例LN患者來自全國25個省或直轄市,其中女性1193例,男性159例,80%以上患者平均(27.0±8.2)歲,兒童和50歲以上者分別佔2.7%和1.5%,43例有SLE家族史。在腎臟病理類型中,Ⅳ型比例最高(49.1%),依次為Ⅴ型(14.7%)、Ⅱ型(14.3%)、Ⅳ+Ⅴ型(11.7%)、Ⅲ型(5.6%)和Ⅴ+Ⅲ型(4.7%)。女性患者的Ⅱ型(15.1%)和Ⅲ型(6.2%)比例高於男性患者(6.9%和1.3%),男性患者Ⅳ型比例顯著高於女性患者(59.7%對47.6%, P<0.01)。腎外器官受累情況為:Ⅱ型患者的面部紅斑(71.3%)、發熱(16.3%)、關節損害(73.8%)和溶血性貧血(59.5%)發生率最高,Ⅳ型、Ⅳ+Ⅴ型和Ⅴ+Ⅲ型漿膜腔炎(分別為28.2%、24.7%和29.7%)和皮膚血管炎(分別為8.1%、10.8%和9.4%)發生率較高。血清雙鏈DNA抗體陽性率在Ⅳ型(61.7%)、Ⅳ+Ⅴ型(59.9%)患者中最高,Ⅴ型患者中最低(26.2%)。血清抗中性粒細胞胞漿抗體僅見於Ⅲ型(7.9%)和Ⅳ型(5.7%)患者。各型LN患者均存在抗心磷脂抗體。高冷球蛋白血症以Ⅴ+Ⅲ型(69.4%)、Ⅴ型(59%)及Ⅳ+Ⅴ型(46.3%)患者陽性率最高。腎臟損害主要表現為急進性腎炎的主要見於Ⅳ+Ⅴ型(20.2%)及Ⅳ型(18.4%)患者中。肉眼和鏡下血尿發生率以Ⅳ型最高(10.0%、89%),其次為Ⅳ+Ⅴ型(6.3%、87.3%)、Ⅴ+Ⅲ型(6.3%、79.7%)和Ⅲ型(1.4%、72.4%)。Ⅱ型和Ⅴ型患者無肉眼血尿,鏡下血尿發生率也最低(32.3%和52%)。Ⅳ+Ⅴ型有腎病性蛋白尿表現的比例(52.5%)顯著高於Ⅴ型(33.3%)、Ⅳ型(31.6%)和Ⅴ+Ⅲ型(29.7%)。在本屆ACR年會上,系統性紅斑狼瘡(SLE)的臨床與基礎研究有很多新進展,現將主要新認識與大家分享。進展性動脈粥樣硬化 SLE患者發生動脈粥樣硬化的原因探索動脈粥樣硬化是SLE患者的主要死亡原因之一。加拿大Urowitz等認為早期動脈粥樣硬化由多種因素促成,包括SLE疾病本身和治療帶來的危險因素,以及導致冠狀動脈硬化的因素和遺傳因素。這些危險因素多於SLE發病的第1年出現。他們進行了一項為期3年的研究,觀察這些危險因素隨時間的改變而出現的變化。9個國家26個研究中心參與該項研究,共觀察852例SLE患者,其中232例患者完成全程3年的研究。結果顯示,所有粥樣硬化危險因素在3年以後均增加,甚至帶來其他危險因素。存在的危險因素中只有高血壓得到良好治療,而2/3的高脂血症患者沒有得到治療。因此,需提高對動脈粥樣硬化危險因素預防控制的重視程度。美國Kirou等則認為SLE快速進展的粥樣硬化與傳統的心血管危險因素無關,而與干擾素途徑的活化及一些炎性細胞因子(如IL-8)相關。 2. 對SLE患者動脈硬化的追蹤觀察有研究認為,對於少數SLE患者,即使是亞臨床粥樣硬化都有可能在短期內進展,這分別與年齡大,病程長及高半胱氨酸水平高相關。因此研究者認為,對存在這些因素的亞臨床粥樣硬化患者應該和臨床粥樣硬化患者一樣採取積極治療方案;而高半胱氨酸水平的高低可作為延緩粥樣硬化進展的潛在指標。此外也有報告顯示,異常的前炎性高密度脂蛋白(piHDL)與頸動脈粥樣斑塊形成間顯著相關,可作為亞臨床粥樣硬化危險指標之一。有研究顯示,患者血循環中凋亡內皮細胞數量與粥樣硬化相關,可作為早期心血管受累的觀察指標。 3. 對SLE患者亞臨床粥樣動脈硬化的預防美國一項隨機雙盲試驗使用了阿托伐他汀預防SLE患者發生亞臨床粥樣硬化。187例無冠心病但存在高膽固醇(>190 mg/dl)和(或)高甘油三酯血症(>500 mg/dl)的SLE患者隨機接受阿托伐他汀40 mg/d(96例)或安慰劑(91例)治療2年。結果發現阿托伐他汀雖可減慢頸動脈的鈣化,卻對冠脈鈣化沒有影響,並發現有原因未明的胸腺增生。因此預防方案有待進一步的研究。 SLE發病機制新發現德國Urbonaviciute等發現,來源於凋亡細胞的核小體含有一種叫HMGB1的核酸DNA-連接蛋白,可作為內源性的佐劑誘導巨噬細胞活化,從而通過誘導對核小體的自身免疫反應而參與發病。香港劉澤星教授等發現,SLE患者外周血中原本應參與誘導免疫耐受的漿細胞樣樹突狀細胞(pDC)數目增多,並增強凋亡細胞來源的抗原刺激T細胞增殖,分泌細胞因子的種類也出現變化,推測pDC參與狼瘡發病。此外,他們還發現,在活動性SLE患者外周血中,參與誘導細胞免疫的髓樣樹突狀細胞(mDC)數量減少和功能減弱,推測可能是SLE患者感染機會增多的原因之一。其他一些有關基因的研究是,Namjou等發現,位於19p13的一個在干擾素和細胞因子信號途徑中有重要作用的非受體酪氨酸激酶2(TYK2)基因與歐洲裔美國人的SLE相關,尤其見於雙鏈DNA(dsDNA)抗體陽性者。Bastian等發現,活檢證實的狼瘡腎炎進展為終末期腎病與FCGR3A*GG等位基因相關。 B細胞與SLE治療瑞典Jonsdottir等在發現CD20+人鼠嵌合性單抗利妥昔單抗(RTX)聯合環磷醯胺(CTX)可用於治療難治性重症SLE的基礎上,探討了預測良好療效的指標。患者分別接受RTX 375 mg/m2×4和CTX 500 mg/m2×2,大劑量皮質激素並漸減量。良好療效定義為第6個月狼瘡疾病活動度評分<3,英國狼瘡評級指標未達A或B,潑尼松<7.5 mg/d。他們發現,在治療初期B細胞數目少的患者更容易有良好療效,血清學和臨床的改善出現得早,療效持續時間更持久。此外在較早期出現的抗DNA IgA型抗體滴度大幅下降,與隨後出現的良好療效相關。紐約Anolik等發現用RTX去除B細胞後,在B細胞重建階段,大部分SLE患者外周血B細胞出現高比例的過渡細胞表型,類似於骨髓移植後免疫系統重建。臨床緩解持久患者,在治療幾年後都有持續高數目的過渡型B細胞,而CD27+記憶B細胞則減少;另外此類患者在治療前往往無抗核蛋白抗體。新的抗B細胞藥物有抗B淋巴細胞刺激因子抗體belimumab(BmAb)。由美國和加拿大59個研究中心聯合進行的一項研究顯示,在SLE標準治療方案上增加BmAb能夠減輕疾病活動性,療效持久達76周。他們觀察了 449 例狼瘡活動度評分> 4的狼瘡患者,分別於第0、14、28 天,隨後每月1次分別給予1 mg/kg、4 mg/kg和10 mg/kg BmAb或安慰劑靜注。結果顯示,在治療52周和76周,BmAb降低B細胞數量分別為: CD20+B細胞54%和61%;漿細胞樣B細胞63%和60%;活化B細胞70%和84%;抗dsDNA抗體降低分別為 30%和28%。第52周,治療組抗dsDNA抗體轉陰達14.5%,安慰劑組為3.4%;血清IgG水平下降10% 並持續至76周;補體C4 水平上升33%,76周時上升46%。52周時ANA抗體陽性患者狼瘡活動度評分下降29%。治療24周後複發減少,複發評估指數改善。不同劑量組作用相同,患者耐受性好,提示BmAb可用於治療SLE。自體幹細胞移植(AutoHSCT)治療SLE的最新進展是增加了B細胞抗體的應用。AutoHSCT治療存在一定的複發,提示T、B淋巴細胞去除不夠理想。美國最近用此新方案治療了6例難治性、有主要器官受累的SLE患者,其中2例有橫斷性脊髓炎,1例視網膜血管炎,3例Ⅳ型腎炎患者皆為活動性SLE並對靜脈用CTX無反應。結果發現在以往的氟達拉賓和CTX基礎上增加RTX來清除B細胞,可以獲得幾乎完全的淋巴組織和外周血免疫清洗,所有6例患者都獲得初步緩解,但在臨床上療效是否能持久尚需觀察。

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