中國急性肺血栓栓塞症診斷治療專家共識

作者：荊志成　 2009-9-1 10:02:08急性肺血栓栓塞症(acute pulmonary thromboembolism，APTE)已成為我國常見心血管疾病1，在美國也是公認三大致死性心血管疾病之一2, 主要是因為深靜脈血栓形成（Deep venous thrombosis, DVT）的高發病率。美國參議院已把每年3月作為DVT的警示月。但鑒於臨床實踐中仍存在誤診、漏診或者診斷不及時，以及治療，特別是溶栓和抗凝治療不規範等問題，尤其對於我國心血管內科醫師更缺乏有指導意義的臨床規範性文件，中華內科雜誌邀請國內本領域專家根據國際最新急性肺血栓栓塞症診斷和治療指南，結合我國專家臨床經驗和國內部分文獻，起草我國急性肺栓塞臨床診治專家共識。該共識旨在規範我國急性肺血栓栓塞症的診斷流程和治療策略，提高我國急性肺血栓栓塞症的診治水平，改善患者預後。專用術語與定義肺栓塞(pulmonary embolism，PE)是內源性或外源性栓子阻塞肺動脈引起肺循環障礙的臨床和病理生理綜合征，包括肺血栓栓塞症、脂肪栓塞綜合征、羊水栓塞、空氣栓塞、腫瘤栓塞等。肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism，PTE)是指來自靜脈系統或右心的血栓阻塞肺動脈或其分支所致疾病，以肺循環和呼吸功能障礙為主要臨床表現和病理生理特徵，占肺栓塞的絕大多數，是最常見的肺栓塞類型，通常所稱的PE即指PTE。肺梗死(pulmonary infarction，PI)定義為肺栓塞後，如果其支配區域的肺組織因血流受阻或中斷而發生壞死。大塊肺栓塞(massive pulmonary embolism)是指肺栓塞2個肺葉或以上，或小於2個肺葉伴血壓下降(體循環收縮壓＜90 mm Hg，或下降超過40 mm Hg/5分鐘)。次大塊肺栓塞(submassive pulmonary embolism)是指肺栓塞導致右室功能減退。深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)是引起PTE的主要血栓來源，DVT多發於下肢或者骨盆深靜脈，脫落後隨血流循環進入肺動脈及其分支，PTE常為DVT的合併症。靜脈血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)由於PTE與DVT在發病機制上存在相互關聯，是同一種疾病病程中兩個不同階段的不同臨床表現，因此統稱為VTE。經濟艙綜合征(economy class syndrome，ECS)是指由於長時間空中飛行，靜坐在狹窄而活動受限的空間內，雙下肢靜脈迴流減慢、血流淤滯，從而發生DVT和(或)PTE，又稱為機艙性血栓形成。長時間坐車(火車、汽車、馬車等)旅行也可以引起DVT和(或)PTE，所以廣義的ECS又稱為旅行者血栓形成(traveler』s thrombosis)。流行病學普通人群中靜脈血栓發病率是1-3/1000，主要表現為下肢深靜脈血栓形成和肺栓塞，有少數患者可發生於上肢深靜脈，視網膜，腦竇，肝靜脈或者腸系膜靜脈。下肢深靜脈血栓首次發生後，除了有很高的病死率之外，也可以導致存活患者持續存在嚴重慢性併發症：靜脈瓣功能不全和慢性肺動脈高壓，發生率可以高達20％。最新研究表明，全球每年確診的肺栓塞和深靜脈血栓形成患者約數百萬人。美國致死性和非致死癥狀性VTE發生例數每年超過90萬，其中約29.64萬例死亡，其餘非致死性VTE包括37.64萬例DVT和23.71萬例PTE；在致死性病例中，約60％的患者被漏診，只有7％的患者得到及時與正確的診斷和治療3。我國目前缺乏肺栓塞準確的流行病學資料，但隨著臨床醫師診斷意識的不斷提高，肺栓塞已成為一種公認的常見心血管疾病。危險因素VTE危險因素包括易栓傾向和獲得性危險因素。易栓傾向除factor V leiden等導致易栓症外（見表1），還發現ADRB2和LPL基因多態性與VTE獨立相關4，非裔美國人VTE死亡率高於白人也提示遺傳因素是重要的危險因素。研究還發現肺栓塞死亡率隨著年齡增加而增加；肺栓塞發病率無明顯性別差異5；另外肥胖患者VTE發病率為正常人群的2～3倍；腫瘤患者VTE發病率為非腫瘤人群的5倍等，提示獲得性危險因素在VTE發病機制中起重要作用（見表2）。表1.　VTE相關的遺傳性易栓傾向factor V leiden導致蛋白C活化抵抗凝血酶原20210A基因突變抗凝血酶III缺乏蛋白C缺乏蛋白S缺乏表2.　VTE常見獲得性危險因素高齡動脈疾病包括頸動脈和冠狀動脈病變肥胖真性紅細胞增多症管狀石膏固定患肢VTE病史近期手術史、創傷或活動受限如中風急性感染抗磷脂抗體綜合症長時間旅行腫瘤妊娠、口服避孕藥或激素替代治療起搏器植入、ICD植入和中心靜脈置管病理生理學肺血栓栓塞症一旦發生，肺動脈管腔阻塞，血流減少或中斷，可導致不同程度的血流動力學和呼吸功能改變。輕者幾無任何癥狀，重者可導致肺血管阻力突然增加，肺動脈壓升高，心輸出量下降，嚴重時因冠狀動脈和腦動脈供血不足，導致暈厥甚至死亡。1.　血流動力學改變：肺血栓栓塞可導致肺循環阻力增加，肺動脈壓升高。肺血管床面積減少25％～30％時肺動脈平均壓輕度升高，肺血管床面積減少30％～40％時肺動脈平均壓可達30 mm Hg以上，右室平均壓可升高；肺血管床面積減少40％～50％時肺動脈平均壓可達40 mm Hg，右室充盈壓升高，心指數下降；肺血管床面積減少50％～70％可出現持續性肺動脈高壓；肺血管床面積減少＞85％可導致猝死6。2.　右心功能不全：肺血管床阻塞範圍和基礎心肺功能狀態是右心功能不全是否發生的最重要因素。肺血管床阻塞範圍越大則肺動脈壓升高越明顯。5-羥色胺等縮血管物質分泌增多、缺氧及反射性肺動脈收縮會導致肺血管阻力及肺動脈壓力進一步升高，最終發生右心功能不全7。右室超負荷可導致腦鈉肽、N末端腦鈉肽前體及肌鈣蛋白等血清標記物升高，預示患者預後較差。3.　心室間相互作用：肺動脈壓迅速升高會導致右室後負荷突然增加，引起右室擴張、室壁張力增加和功能紊亂。右室擴張會引起室間隔左移，導致左室舒張末期容積減少和充盈減少，進而心排血量減少，體循環血壓下降，冠狀動脈供血減少及心肌缺血。大塊肺栓塞引起右室壁張力增加導致右冠狀動脈供血減少，右室心肌氧耗增多，可導致心肌缺血，心肌梗死，心源性休克甚至死亡。4.　呼吸功能：肺栓塞還可導致氣道阻力增加、相對性肺泡低通氣、肺泡無效腔增大以及肺內分流等呼吸功能改變，引起低氧血症和低CO2血症等病理生理改變。臨床表現1.　癥狀：80％以上的肺栓塞患者沒有任何癥狀而易被臨床忽略。有癥狀的患者其癥狀也缺乏特異性，主要取決於栓子的大小、數量、栓塞的部位及患者是否存在心、肺等器官的基礎疾病7,8。較小栓子可能無任何臨床癥狀。較大栓子可引起呼吸困難、紫紺、昏厥、猝死等。有時昏厥可能是APTE的唯一或首發癥狀。當肺栓塞引起肺梗死時，臨床上可出現「肺梗死三聯征」，表現為：①胸痛，為胸膜炎性胸痛或心絞痛樣疼痛；②咯血；③呼吸困難。合併感染時伴咳嗽、咳痰、高熱等癥狀。由於低氧血症及右心功能不全，可出現缺氧表現，如煩躁不安、頭暈、胸悶、心悸等。因上述癥狀缺乏臨床特異性，給診斷帶來一定困難，應與心絞痛、腦卒中及肺炎等疾病相鑒別。2.　體征：主要是呼吸系統和循環系統體征，特別是呼吸頻率增加(超過20次/分)、心率加快(超過90 次/分)、血壓下降及發紺8。頸靜脈充盈或異常搏動提示右心負荷增加；下肢靜脈檢查發現一側大腿或小腿周徑較對側增加超過1 cm，或下肢靜脈曲張，應高度懷疑肺血栓栓塞症。其他呼吸系統體征有肺部聽診濕啰音及哮鳴音，胸腔積液陽性等。肺動脈瓣區可出現第2心音亢進或分裂，三尖瓣區可聞及收縮期雜音。APTE致急性右心負荷加重，可出現肝臟增大、肝頸靜脈反流徵和下肢水腫等右心衰竭的體征。3.　肺栓塞臨床綜合征急性肺栓塞可分為三類綜合征，有助於估計預後和指導治療方案的制定(見表3)。其中大塊肺栓塞易導致心源性休克和多器官功能衰竭。腎功能不全、肝功能不全和精神緊張是常見臨床表現，是需要緊急處理的急症。表3.　急性肺栓塞綜合征分類分類臨床表現治療大塊肺栓塞收縮壓≤90 mm Hg或組織灌注差或多器官功能衰竭＋左或右或雙側肺動脈栓子溶栓治療或肺動脈血栓摘除術或腔靜脈濾器植入＋抗凝治療次大塊肺栓塞血流動力學穩定但合併中－重度右室功能不全或擴張抗凝治療＋溶栓或肺動脈血栓摘除術或腔靜脈濾器植入（有爭議）輕－中度肺栓塞血流動力學穩定右室大小和功能正常抗凝治療實驗室檢查1 動脈血氣分析：是診斷APTE的篩選性指標。應以患者就診時卧位、未吸氧、首次動脈血氣分析的測量值為準，特點為低氧血症、低碳酸血症、肺泡動脈血氧分壓差[P(A-a)O2]增大及呼吸性鹼中毒。因為動脈血氧分壓隨年齡的增長而下降，所以血氧分壓的正常預計值應按照公式PaO2(mm Hg)=106 – 0.14 × 年齡(歲)進行計算。值得注意的是，血氣分析的檢測指標不具有特異性，據統計，約20％確診為APTE的患者血氣分析結果正常。2. 血漿D-二聚體：是交聯纖維蛋白在纖溶系統作用下產生的可溶性降解產物。在血栓栓塞時，因血栓纖維蛋白溶解使其血中濃度升高。血漿D-二聚體對APTE診斷的敏感度達92％～100％，但其特異度較低，僅為40％～43％，手術、外傷和急性心肌梗死時D-二聚體也可增高。血漿D-二聚體測定的主要價值在於能排除APTE9。低度可疑的APTE患者首選用ELISA法定量測定血漿D-二聚體，若低於500μg/L可排除APTE；高度可疑APTE的患者此檢查意義不大，因為對於該類患者，無論血漿D-二聚體檢測結果如何，都不能排除APTE，均需進行肺動脈造影等手段進行評價。另外，D-二聚體也是幫助我們判斷是否發生DVT複發，以及溶栓療效的生化標記物。3. 心電圖：對APTE的診斷無特異性。心電圖早期常常表現為胸前導聯V1~V4及肢體導聯Ⅱ、Ⅲ、aVF的ST段壓低和T波倒置，部分病例可出現SⅠQⅢTⅢ(即Ⅰ導聯S波加深，Ⅲ導聯出現Q/q波及T波倒置)，這是由於急性肺動脈堵塞、肺動脈高壓、右心負荷增加、右心擴張引起。應注意與非ST段抬高的急性冠脈綜合征進行鑒別，並觀察心電圖的動態改變。4. 超聲心動圖：在提示診斷、預後評估及除外其他心血管疾患方面有重要價值10。超聲心動圖可提供APTE的直接徵象和間接徵象。直接徵象能看到肺動脈近端或右心腔血栓，但陽性率低，如同時患者臨床表現符合PTE，可明確診斷。間接徵象多是右心負荷過重的表現，如右心室壁局部運動幅度下降，右心室和(或)右心房擴大，三尖瓣反流速度增快以及室間隔左移運動異常，肺動脈干增寬等。5. 胸部X線平片：肺動脈栓塞如果引起肺動脈高壓或肺梗死，X線平片可出現肺缺血徵象如肺紋理稀疏、纖細，肺動脈段突出或瘤樣擴張，右下肺動脈干增寬或伴截斷征，右心室擴大征。也可出現肺野局部浸潤陰影；尖端指向肺門的楔形陰影；盤狀肺不張；患側膈肌抬高；少量胸腔積液；胸膜增厚粘連等。6. CT肺動脈造影：CT具有無創、掃描速度快、圖像清晰、較經濟的特點，可直觀判斷肺動脈栓塞累及的部位及範圍，肺動脈栓塞的程度及形態。PTE的直接徵象為肺動脈內低密度充盈缺損，部分或完全包圍在不透光的血流之內(軌道征)，或者呈完全充盈缺損，遠端血管不顯影；間接徵象包括肺野楔形條帶狀的高密度區或盤狀肺不張，中心肺動脈擴張及遠端血管分布減少或消失等11。CT肺動脈造影是診斷PTE的重要無創檢查技術，敏感性為90％，特異性為78％～100％。其局限性主要在於對亞段及以遠端肺動脈內血栓的敏感性較差。需注意鑒別肺動脈原位腫瘤與肺血栓栓塞的CT表現。在臨床應用中，CT肺動脈造影應結合患者臨床可能性評分進行判斷。低危患者如果CT結果正常，即可排除PTE；對臨床評分為高危的患者，CT肺動脈造影結果陰性並不能除外單發的亞段肺栓塞。如CT顯示段或段以上血栓，能確診PTE，但對可疑亞段或以遠血栓，則需進一步結合下肢靜脈超聲、肺通氣灌注掃描或肺動脈造影等檢查明確診斷。7. 放射性核素肺通氣灌注掃描：典型徵象是與通氣顯像不匹配的肺段分布灌注缺損。其診斷肺栓塞的敏感性為92％，特異性為87％，且不受肺動脈直徑的影響，尤其在診斷亞段以下肺動脈血栓栓塞中具有特殊意義。但任何引起肺血流或通氣受損的因素如肺部炎症、肺部腫瘤、慢性阻塞性肺疾病等均可造成局部通氣血流失調，因此單憑此項檢查可能造成誤診，部分有基礎心肺疾病的患者和老年患者由於不耐受等因素也使其臨床應用受限。此檢查可同時行雙下肢靜脈顯像，與胸部X線平片、CT肺動脈造影相結合，可大大提高診斷的特異度和敏感度12。8. 磁共振肺動脈造影(MRPA)：在單次屏氣下(20秒內)完成MRPA掃描，可確保肺動脈內較高信號強度，直接顯示肺動脈內栓子及PTE所致的低灌注區。該法對肺段以上肺動脈內血栓診斷的敏感度和特異度均高，適用於碘造影劑過敏者13。但目前大多數專家和文獻並不推薦此法在肺栓塞常規診斷中使用。9. 肺動脈造影：是診斷肺栓塞的「金標準」，其敏感性為98％，特異性為95％～98％，PTE的直接徵象有肺動脈內造影劑充盈缺損，伴或不伴軌道征的血流阻斷；間接徵象有肺動脈造影劑流動緩慢，局部低灌注，靜脈迴流延遲，在其他檢查難以肯定診斷時，如無禁忌證，應果斷進行造影檢查14。造影往往會給臨床帶來更直觀的印象從而更好指導治療。10. 下肢深靜脈檢查：肺血栓栓塞症和深靜脈血栓形成為靜脈血栓栓塞症的不同臨床表現形式，90％PTE患者栓子來源於下肢DVT，70％PTE患者合併DVT15。由於PTE和DVT關係密切，且下肢靜脈超聲操作簡便易行，因此下肢靜脈超聲在PTE診斷中的價值應引起臨床醫師重視，對懷疑PTE患者應檢測有無下肢DVT形成。除常規下肢靜脈超聲外，對可疑患者推薦行加壓靜脈超聲成像(compression venous ultrasonography, CUS)檢查，即通過探頭壓迫觀察等技術診斷下肢靜脈血栓形成，靜脈不能被壓陷或靜脈腔內無血流信號為DVT的特定徵象。CUS診斷近端血栓的敏感性為90％，特異性為95％16。急性肺栓塞診斷流程Dutch研究採用臨床診斷評價評分表對臨床疑診肺栓塞患者進行分層(見表4)，該評價表具有便捷、準確的特點17。其中低度可疑組中僅有5％患者最終診斷為肺栓塞。表4.　臨床診斷評價評分表>4分為高度可疑，≤4分為低度可疑分值DVT癥狀或體征3PE較其它診斷可能性大3心率>100次/分1.54周內製動或接受外科手術1.5既往有DVT或PE病史1.5咯血16月內接受抗腫瘤治療或腫瘤轉移1急性肺栓塞的診斷流程見圖114。圖1.　急性肺栓塞的診斷流程急性肺栓塞治療急性肺栓塞需根據病情嚴重程度制定相應的治療方案，因此必須迅速準確地對患者進行危險度分層，為制定相應的治療策略提供重要依據(見圖2)。危險度分層主要根據臨床表現、右室功能不全徵象、心臟血清標記物(腦鈉肽、N末端腦鈉肽前體、肌鈣蛋白)進行評價(表5，表6)18。表5. 急性肺栓塞危險分層的常用指標危險分層指標臨床表現休克低血壓(收縮壓<90 mm Hg，或血壓下降超過40 mm Hg持續15min)右室功能不全徵象超聲心動圖提示右室擴張、壓力超負荷CT提示右室擴張右心導管檢查提示右室壓力過高腦鈉肽(BNP)或N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)升高心肌損傷標誌TnI或TnT陽性表6. 急性肺栓塞危險度分層肺栓塞死亡危險休克或低血壓右室功能不全心肌損傷推薦治療高危(>15％)+++溶栓或肺動脈血栓摘除術-++中危(3％~15％)-+-住院治療--+低危(<1％)---早期出院或門診治療圖2.　基於危險度分層制定急性肺栓塞治療策略14。1. 一般治療：對高度疑診或者確診的APTE患者，應密切監測患者的生命體征，對有焦慮和驚恐癥狀的患者應適當使用鎮靜劑，胸痛者予止痛藥治療。對合併下肢深靜脈血栓形成的患者應絕對卧床至抗凝治療達到一定強度(保持國際標準化比值在2.0左右)方可，保持大便通暢，避免用力。並應用抗生素控制下肢血栓性靜脈炎和預防肺栓塞並發感染。動態監測心電圖、動脈血氣分析。2. 呼吸循環支持治療：對有低氧血症的患者，採用鼻導管或面罩吸氧。當合併呼吸衰竭時，可使用經鼻面罩無創性機械通氣或經氣管插管行機械通氣。確診後儘可能避免其它有創檢查手段，以免在抗凝或溶栓治療過程中出現局部大出血。應用機械通氣中應盡量減少正壓通氣對循環系統的不良影響。對右心功能不全、心排血量下降但血壓尚正常的患者，可給予具有一定肺血管擴張作用和正性肌力作用的藥物，如多巴胺或多巴酚丁胺；若出現血壓下降，可增大劑量或使用其他血管加壓藥物，如去甲腎上腺素等。血管活性藥物在靜脈注射負荷量後(多巴胺3～5mg，去甲腎上腺素1mg)，持續靜脈滴注維持19。對於液體負荷療法需謹慎，因為過多的液體負荷可能會加重右心室擴張進而影響心排血量20。3. 抗凝治療：高度疑診或確診APTE的患者應立即給予抗凝治療21。1) 普通肝素：首先給予負荷劑量2000～5000IU或按80 IU/kg靜脈注射，繼之以18 IU/kg/h持續靜脈滴注。抗凝必須充分，否則將嚴重影響療效，導致血栓複發率明顯增高。在開始治療最初24小時內需每4小時測定活化的部分凝血活酶時間(APTT) 1次，並根據該測定值調整普通肝素的劑量(表7)，每次調整劑量後3小時測定APTT，使APTT儘快達到並維持於正常值的1.5～2.5倍。治療達到穩定水平後，改為每日測定APTT 1次。由於應用普通肝素可能會引起血小板減少症(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)，故在使用普通肝素的第3～5日必須複查血小板計數。若較長時間使用普通肝素，應在第7～10日和14日複查。而普通肝素治療2周後較少出現血小板減少症。若患者出現血小板計數迅速或持續降低超過50％，或血小板計數小於100×109/L，應立即停用普通肝素，一般停用10日內血小板數量開始逐漸恢復。表7. 根據APTT調整普通肝素劑量的方法APTT普通肝素調整劑量<35秒(<1.2倍正常對照值)靜脈注射80 IU/kg，然後靜脈滴注劑量增加4 IU/kg/h35～45秒(1.2～1.5倍正常對照值)靜脈注射40 IU/kg，然後靜脈滴注劑量增加2 IU/kg/h46～70秒(1.5～2.3倍正常對照值)無需調整劑量71～90秒(2.3～3.0倍正常對照值)靜脈滴注劑量減少2 IU/kg/h>90秒(>3倍正常對照值)停葯1小時，然後靜脈滴注劑量減少3 IU/kg/h2) 低分子量肝素：所有低分子量肝素均應按照體重給葯（如100 IU/kg/次或1mg/kg/次，皮下注射，每日1～2次）方法用藥。對有嚴重腎功能不全的患者在初始抗凝時使用普通肝素是更好的選擇(肌酐清除率<30 ml/min)，因為普通肝素不經腎臟排泄。對於有嚴重出血傾向的患者，如須抗凝治療應選擇普通肝素進行初始抗凝，一旦出血可用魚精蛋白迅速糾正。此外對過度肥胖患者或孕婦應監測血漿抗Ⅹa因子活性，並據以調整劑量。而對於其他APTE患者，均可使用皮下注射低分子量肝素進行抗凝。低分子量肝素的分子量較小，HIT發生率較普通肝素低，可在療程大於7天時每隔2～3天檢查血小板計數。建議普通肝素、低分子量肝素至少應用5天，直到臨床癥狀穩定方可停葯。對於大塊肺栓塞、髂靜脈及(或)股靜脈血栓患者，約需用至10天或者更長時間。使用低分子肝素一般情況下無需監測。但對腎功能不全的患者需謹慎使用低分子量肝素，並應根據抗Ⅹa因子活性來調整劑量，當抗Ⅹa因子活性在0.6~1.0IU/ml範圍內推薦皮下注射每日2次，當抗Ⅹa因子活性在1.0~2.0IU/ml範圍內推薦皮下注射每日1次。3) 其他新型抗凝藥物：選擇性Ⅹa因子抑製劑，目前在我國上市有磺達肝癸鈉和利伐沙班等藥物，其適應症均為預防骨科術後靜脈血栓形成等。因此批准劑量也是預防血栓形成的劑量。目前國內還沒有這些藥物治療肺栓塞的經驗。且近期美國FDA增加了磺達肝癸鈉治療者可能出現APTT延長相關的出血事件、出現血小板減少的警示。4) 華法林：病人需要長期抗凝應首選華法林。華法林是一種維生素K拮抗劑，它通過抑制依賴維生素K凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)的合成而發揮抗凝作用，初始通常與低分子量肝素聯合使用，起始劑量為2.5～3.0mg/d，3～4日後開始測定國際標準化比值，當該比值穩定在2.0～3.0時停止使用低分子量肝素，繼續予華法林治療。抗凝治療的時間應因人而異，部分病例的危險因素可短期內消除，如口服雌激素、短期制動、創傷和手術等，抗凝治療3個月即可；對於栓子來源不明的首發病例，給予抗凝治療至少6個月；APTE合併深靜脈血栓形成患者需長期抗凝；特發性或合併凝血因子異常的深靜脈血栓形成導致的APTE需長期抗凝；若為複發性肺血栓栓塞症或合併慢性血栓栓塞性肺高壓的患者，需長期抗凝；腫瘤合併APTE患者抗凝治療至少6個月，部分病例也需長期抗凝治療。4. 肺動脈血栓摘除術：適用於危及生命伴休克的急性大塊肺栓塞，或肺動脈主幹、主要分支完全堵塞，且有溶栓治療禁忌證或溶栓等內科治療無效的患者22。血栓摘除術應在主肺動脈和葉肺動脈內進行，而不可因追求血管造影的結果在段肺動脈中也進行，當血流動力學改善後就應終止操作。5. 腔靜脈濾器：可防止下肢深靜脈血栓再次脫落引起肺栓塞，主要適應證有：①下肢近端靜脈血栓，但抗凝治療禁忌或抗凝治療出現併發症者；②下肢近端靜脈大塊血栓溶栓治療前；③經充分抗凝治療後肺栓塞複發者；④伴有血流動力學不穩定的大塊肺栓塞；⑤行導管介入治療或肺動脈血栓剝脫術者；⑥伴嚴重肺動脈高壓或肺源性心臟病患者。因濾器只能預防肺栓塞複發，並不能治療深靜脈血栓形成，因此需嚴格掌握適應證，植入濾器後仍需長期抗凝治療，防止血栓形成。植入永久型濾器後能減少肺栓塞的發生，但併發症發生率較高。早期併發症如濾器植入部位血栓形成的發生率為10％；晚期DVT發生率約20％。40％的患者出現栓塞後綜合征，5年閉塞率約22％，9年閉塞率約33％23,24。為避免腔靜脈濾器長期留置體內帶來的併發症，可選擇植入可回收濾器。單中心臨床研究表明可回收濾器能有效預防PE再發，且濾器回收後血栓栓塞事件複發的發生率與對照組無明顯差異25,26。待下肢靜脈血栓消失或無血栓脫落風險時可將腔靜脈濾器回收取出。建議回收取出時間控制在12～14天內。溶栓治療溶栓葯可直接或間接地將纖維蛋白溶酶原轉變成纖維蛋白溶酶，迅速降解纖維蛋白，使血塊溶解；另外還通過清除和滅活纖維蛋白原、凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅷ及系統纖維蛋白溶酶原，干擾血凝；纖維蛋白原降解產物增多，抑制纖維蛋白原向纖維蛋白轉變，並干擾纖維蛋白的聚合。溶栓治療可迅速溶解血栓和恢復肺組織灌注，逆轉右心衰竭，增加肺毛細血管血容量及降低病死率和複發率。歐美多項隨機臨床試驗一致證實，溶栓治療能夠快速改善肺血流動力學指標，改善患者早期生存率27,28,29。國內一項大樣本回顧性研究30也證實對APTE患者行尿激酶或rt-PA溶栓治療+抗凝治療總有效率96.6％，顯效率42.7％，病死率3.4％，顯著優於對症治療組和單純抗凝治療組。美國胸科醫師協會已制定肺栓塞溶栓治療專家共識，對於血流動力學不穩定的APTE患者建議立即溶栓治療。下面我們結合國內外循證醫學資料以及國內專家的臨床經驗，制定我國APTE溶栓治療專家共識，以期規範國內APTE溶栓治療方案。1. 適應證：(1)二個肺葉以上的大塊肺栓塞者；(2)不論肺動脈血栓栓塞部位及面積大小隻要血流動力學有改變者；(3)並發休克和體動脈低灌注(如低血壓、乳酸酸中毒和/或心排血量下降)者；(4)原有心肺疾病的次大塊肺血栓栓塞引起循環衰竭者；(5)有呼吸窘迫癥狀(包括呼吸頻率增加，動脈血氧飽和度下降等)的肺栓塞患者；(6)肺血栓栓塞後出現竇性心動過速的患者。2. 禁忌證絕對禁忌證：(1)活動性內出血；(2)近期自發性顱內出血。相對禁忌證：(1)2周內的大手術、分娩、器官活檢或不能壓迫止血部位的血管穿刺；(2)2個月內的缺血性中風；(3)10天內的胃腸道出血；(4)15天內的嚴重創傷；(5)1個月內的神經外科或眼科手術；(6)難於控制的重度高血壓(收縮壓 >180 mm Hg，舒張壓 >110 mm Hg)；(7)近期曾行心肺復甦；(8)血小板計數低於100 ×109/L；(9)妊娠；(10)細菌性心內膜炎；(11)嚴重肝腎功能不全；(12)糖尿病出血性視網膜病變；(13)出血性疾病；(14)動脈瘤；(15)左心房血栓；(16)年齡>75歲。3. 臨床常用溶栓藥物及用法我國臨床上常用的溶栓藥物有尿激酶(UK)和重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)兩種。1） 尿激酶：1997-1999年國內有22家醫院參加的「急性肺栓塞尿激酶溶栓、栓復欣抗凝治療多中心臨床試驗」，其方案是UK 20000 IU/kg/2h靜脈滴注，共治療101例，總有效率為86.1％，無大出血發生，初步證明該方案安全、有效和簡便易行31。2008年歐洲心臟病協會推薦方法為18：負荷量4400 IU/kg，靜脈注射10 min，隨後以4400 IU/kg/h持續靜脈滴注12～24 h；或者可考慮2h溶栓方案：300萬IU持續靜脈滴注2h。本專家共識建議我國尿激酶治療急性大塊肺栓塞的用法為: UK 20000 IU/kg/2h靜脈滴注。2） rt-PA：2003年法國Conte等人公布了rt-PA治療急性肺栓塞合併休克的臨床研究結果32，共入選21例血流動力學不穩定合併休克的大塊肺栓塞患者，按0.6 mg/kg給予rt-PA靜脈注射15分鐘，結果住院期間患者死亡率僅為23.8％；而國際肺栓塞註冊登記協作研究中類似患者的死亡率高達58.3％。並且僅有5例發生輕微出血併發症。該研究證實rt-PA溶栓治療血流動力學不穩定的急性大塊肺栓塞療效顯著並且耐受性較好。1992年義大利Dalla-Volta等人開展一項rt-PA溶栓治療與肝素抗凝治療急性肺栓塞的比較研究33，入選20例肺血管床阻塞超過30％，發病時間10天內的急性肺栓塞患者，rt-PA組患者給予靜推10 mg，90 mg靜脈注射2小時，然後給予肝素抗凝。結果與常規肝素抗凝治療相比，rt-PA能夠更快更明顯改善肺栓塞患者的血流動力學和肺動脈造影結果，但相應出血併發症發生率增加。2002年德國Konstantinides等人公布了rt-PA治療次大塊肺栓塞的臨床研究結果34，入選256例血流動力學穩定的次大塊肺栓塞患者，其中118例患者接受rt-PA治療，用藥方法為靜推10 mg，90 mg靜脈注射2小時，結果表明rt-PA能夠改善血流動力學穩定的急性肺栓塞臨床病程，降低病情惡化事件的發生率。國內目前缺乏嚴格設計的rt-PA溶栓治療急性肺栓塞的臨床資料，大多數醫院採用的方案是rt-PA50-100mg 持續靜脈滴注，無需負荷量。50mg和100mg哪個劑量更適合於國人，目前沒有嚴格設計的臨床研究定論。需要進一步研究。本專家共識推薦rt-PA用法：50～100 mg持續靜脈滴注2h。3） 尿激酶與rt-PA比較：國外已開展多項臨床研究比較不同溶栓藥物的療效和安全性。1992年法國Meyer等人開展了rt-PA與尿激酶治療急性大塊肺栓塞的比較研究27，結果表明使用100 mg rt-PA輸注兩個小時和輸注尿激酶4400 IU/kg/12h或24h相比，rt-PA能夠更快的改善肺動脈造影和血流動力學指標，治療12小時後兩種藥物的療效相當。另外，有兩個臨床試驗比較了2h內輸注100 mg rt-PA和15分鐘輸注0.6 mg/kg rt-PA35,36，結果均顯示15分鐘輸注方案與2h輸注方案相比，血流動力學指標改善速度要略快於後者，另外出血事件的發生率也略高於後者，但差異均無統計學意義。通過導管直接在肺動脈內輸注rt-PA溶栓(劑量較靜脈輸注方法少)和體靜脈輸注溶栓相比優勢並不明顯37。本專家共識：儘管尿激酶和rt-PA兩種溶栓藥物12小時療效相當，但rt-PA能夠更快發揮作用，降低早期死亡率，減少血栓在肺動脈內停留時間而造成的肺動脈內皮損傷，以及減少血栓附著在靜脈瓣上的時間，從理論上講可以降低遠期慢性血栓栓塞性肺高壓及下肢深靜脈瓣功能不全後遺症的發生危險，因此推薦首選rt-PA方案。4. 溶栓時間窗肺組織氧供豐富，有肺動靜脈、支氣管動靜脈、肺泡內換氣三重氧供，因此肺梗死的發生率低，即使發生也相對比較輕。肺栓塞溶栓治療的目的不完全是保護肺組織，更主要是儘早溶解血栓疏通血管，減輕血管內皮損傷，降低慢性血栓栓塞性肺高壓的發生危險。因此在APTE起病48小時內即開始行溶栓治療能夠取得最大的療效，但對於那些有癥狀的APTE患者在6～14天內行溶栓治療仍有一定作用。5. 溶栓治療過程中注意事項1) 溶栓前應常規檢查：血常規，血型，活化的部分凝血活酶時間(APTT)，肝、腎功能，動脈血氣，超聲心動圖，胸片，心電圖等作為基線資料，用以與溶栓後資料作對比以判斷溶栓療效。2) 備血，向家屬交待病情，簽署知情同意書。3) 使用尿激酶溶栓期間勿同時使用肝素，rt-PA溶栓時是否停用肝素無特殊要求，一般也不使用。4) 溶栓使用rt-PA時，可在第一小時內泵入50 mg觀察有無不良反應，如無則序貫在第二小時內泵入另外50 mg。應在溶栓開始後每30分鐘做一次心電圖，複查動脈血氣，嚴密觀察患者的生命體征。5) 溶栓治療結束後，應每2～4h測定APTT，當其水平低於基線值的2倍(或<80 秒)時，開始規範的肝素治療。常規使用肝素或低分子量肝素治療。使用低分子量肝素時，劑量一般按體重給予，皮下注射，每日兩次，且不需監測APTT。普通肝素多主張靜脈滴注，有起效快，停葯後作用消失也快的優點，這對擬行溶栓或手術治療的患者十分重要。普通肝素治療先予2000～5000 IU或按80 IU/kg靜脈注射，繼以18 IU/kg/h維持。根據APTT調整肝素劑量，APTT的目標範圍為基線對照值的1.5～2.5倍。6) 溶栓結束後24h除觀察生命體征外，通常需行核素肺灌注掃描或肺動脈造影或CT肺動脈造影等複查，以觀察溶栓的療效。7) 使用普通肝素或低分子量肝素後，可給予口服抗凝葯，最常用的是華法林。華法林與肝素並用通常在3～5d以上，直到國際標準化比值(INR)達2.0～3.0即可停用肝素。有些基因突變的患者，華法林S-對映體代謝減慢，對小劑量華法林極為敏感。INR過高應減少或停服華法林，可按以下公式推算減葯後的INR值：[(INR下降 = 0.4 + (3.1 × 華法林劑量減少的％)]，必要時可應用維生素K予以糾正。對危急的INR延長患者，人體重組Ⅶa因子濃縮劑迅速地防止或逆轉出血。抗凝時限前文已做介紹。6. 溶栓療效觀察指標1) 癥狀減輕，特別是呼吸困難好轉。2) 呼吸頻率和心率減慢，血壓升高，脈壓增寬。3) 動脈血氣分析示PaO2上升，PaCO2回升，PH下降，合併代謝性酸中毒者PH上升。4) 心電圖提示急性右室擴張表現(如不完全性右束支傳導阻滯或完全性右束支傳導阻滯、V1 S波挫折，V1~V3 S波挫折粗頓消失等)好轉，胸前導聯T波倒置加深，也可直立或不變。5) 胸部X線平片顯示的肺紋理減少或稀疏區變多、肺血分布不均改善。6) 超聲心動圖表現如室間隔左移減輕、右房右室內徑縮小、右室運動功能改善、肺動脈收縮壓下降、三尖瓣反流減輕等38。7. 療效評價標準1) 治癒：指呼吸困難等癥狀消失，放射性核素肺通氣灌注掃描、CT肺動脈造影或導管肺動脈造影顯示缺損肺段數完全消失。2) 顯效：指呼吸困難等癥狀明顯減輕，放射性核素肺通氣灌注掃描、CT肺動脈造影或導管肺動脈造影顯示缺損肺段數減少7～9個或缺損肺面積縮小75％。3) 好轉：指呼吸困難等癥狀較前減輕，放射性核素肺通氣灌注掃描、CT肺動脈造影或導管肺動脈造影顯示缺損肺段數減少1～6個或缺損肺面積縮小50％。4) 無效：指呼吸困難等癥狀無明顯變化，放射性核素肺通氣灌注掃描、CT肺動脈造影或導管肺動脈造影顯示缺損肺段數無明顯變化。5) 惡化：呼吸困難等癥狀加重，放射性核素肺通氣灌注掃描、CT肺動脈造影或導管肺動脈造影顯示缺損肺段數較前增加。6) 死亡。特殊情況治療1. 大塊肺栓塞溶栓治療策略對於大塊肺栓塞，醫院必須制定書面治療方案和治療措施，就像ST段抬高型急性心肌梗死一樣，必須嚴格制定每一步治療策略17。1） 一旦懷疑肺栓塞，應靜脈推注大劑量的普通肝素；2） 開始靜脈輸注肝素以便達到目標APTT值至少80秒；3） 控制液體的入量在500～1000ml；避免過多液體攝入加重右心衰；4） 使用小劑量血管活性藥物和正性肌力藥物；5） 迅速評價患者有無溶栓適應證及禁忌證，如考慮溶栓療效大於可能發生的出血風險，建議立即進行溶栓治療；6） 如果溶栓風險太大，考慮安置下腔靜脈濾器、導管取栓術或外科取栓；7） 不要聯合使用溶栓及下腔靜脈濾器，因為濾器的尖頭會刺傷下腔靜脈，同時溶栓可能導致下腔靜脈管壁出血；8） 成立由肺血管病科、急診科、放射科及胸外科等多專業臨床醫師組成的專業團隊，具備快速病史採集、體格檢查、實驗室檢查，迅速制定診療策略的能力，這對於成功治療十分關鍵。如接診醫院無診治條件，建議儘快轉運患者到專科診治中心。2. 妊娠肺動脈栓塞的溶栓治療目前公布的一項對36名懷孕期間使用溶栓劑婦女的資料，其中大約三分之一有大塊肺栓塞39。因溶栓藥物不能通過胎盤，因此推薦可以在妊娠期婦女應用。然而溶栓治療後孕婦總的出血發生率在8％左右，通常是陰道出血。與單用肝素治療大塊肺栓塞的死亡率相比，這種出血風險可以接受。注意分娩時不能使用溶栓治療，除非在栓塞極為嚴重且外科取栓手術無法馬上進行的情況下可謹慎溶栓。孕婦下腔靜脈濾器植入的適應症與其他肺栓塞患者相同。3. 右心血栓肺栓塞患者合併右心血栓的發生率為7％～18％40。肺栓塞合併右心血栓，特別是活動性血栓時，血栓很可能從右心進入肺動脈，早期死亡率可高達80％～100％。國際肺栓塞註冊登記協作研究首選溶栓治療，但14天的死亡率超過20％。但最近一組16例患者溶栓治療2小時、12小時、24小時後，右心室血栓消失率分別為50％，75％和100％。另外外科或者經導管血栓清除術也是可以選擇的治療方法，但是相關資料較少。外科血栓摘除術適用於那些通過卵圓孔橫跨於房間隔的血栓。單獨抗凝療效較差。4. 經靜脈導管碎栓+溶栓對於血栓栓塞於肺動脈近段的高危APTE患者，當有溶栓禁忌症或溶栓治療及積極內科治療無效，可用導管碎解和抽吸肺動脈內巨大血栓或行球囊血管成形術，同時局部給予小劑量溶栓劑溶栓，可明顯改善肺循環血流動力學指標。需注意，當血流動力學改善後就應終止治療，而不是以造影結果為參照標準。小結急性肺栓塞目前已得到臨床醫師的高度重視，早期診斷率不斷提高，越來越多患者得到及時治療，早期死亡率有明顯下降趨勢。但仍有相當多臨床醫師尤其是基層醫院醫師對急性肺栓塞的診斷意識較薄弱，規範化診治流程不熟悉，更缺乏急性大塊肺栓塞溶栓搶救經驗。本專家共識旨在提高我國臨床醫師對急性肺栓塞的診斷意識，規範臨床診治行為，制定適合我國國情的溶栓治療方案，尤其對絕大多數無法開展外科治療的醫院積極開展溶栓治療急性大塊肺栓塞具有重要意義。參考文獻1. 程顯聲. 進一步提高肺動脈栓塞診斷與處理水平. 中華結核和呼吸雜誌, 2000, 23:517-518.2. 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