革蘭陰性桿菌耐葯機制及治療對策

革蘭陰性菌種類繁多，按照細菌形態分為球菌、球杆菌和桿菌； 每種形態的細菌按照生長條件可分為需氧菌和厭氧菌。革蘭陰性桿菌在臨床上分離率較高，分為 5 類：腸桿菌科需氧或兼性厭氧菌（志賀菌屬、克雷伯菌屬、腸桿菌屬），弧菌科細菌（弧菌屬、氣單胞菌屬），絕對需氧菌（葡萄糖非發酵菌如銅綠假單胞菌、不動桿菌），絕對厭氧菌（擬桿菌、梭桿菌）以及其他（布魯菌、軍團菌、螺桿菌）等。腸桿菌科細菌大多數在正常情況下僅作為正常菌群寄居在人體結腸內，但同時也廣泛存在於土壤、水、植物表面，在一定條件下， 可作為條件致病菌引起正常人群發生腸道或腸道外感染。在非發酵菌中，不動桿菌在臨床標本中的分離率僅次於銅綠假單胞菌。不動桿菌與銅綠假單胞菌廣泛分布於自然和醫院環境中， 從正常人的皮膚、潮濕環境的物體及污染的醫療器械表面等都可以分離到病菌。在醫院內可以經手、空氣、污染的醫療器械等傳播。隨著醫療技術的飛速發展，各種侵襲性操作以及體內留置裝置的增加， 醫院中各種免疫缺陷患者和粒細胞減少患者的增多， 革蘭陰性桿菌的感染機會增多。腸桿菌屬、不動桿菌及銅綠假單胞菌已經成為醫院內感染的重要病原體，這些病原菌引起的社區獲得性感染也屢有報道。 臨床上是否出現革蘭陰性桿菌感染取決於人體的防禦功能和病原菌的毒力。由腸桿菌科、不動桿菌等引起的感染性疾病，如泌尿系感染、肺炎、深部膿腫、腦膜炎及敗血症等，其臨床表現缺乏特異性，鑒別診斷有賴於病原學檢查，需結合病史、臨床特徵、體格檢查及相關的影像學檢查等， 明確病變的部位和性質。同時有針對性地獲取臨床標本進行病原體培養，取得葯敏結果，對於革蘭陰性桿菌感染的治療非常重要。近年來，由於高效廣譜抗菌藥物的廣泛使用，造成細菌的選擇性壓力，使常見的革蘭陰性桿菌的耐藥性和耐葯菌株型別不斷增多， 臨床上出現了產超廣譜β- 內醯胺酶 (extended-spectrum β-lactamases，ESBLs) 的腸桿菌科細菌，以及對所有β- 內醯胺類和喹諾酮類抗菌藥物耐葯的多重耐葯銅綠假單胞菌和不動桿菌，患者因此住院天數延長、相關治療費用增加、病死率增高，儘早選擇適當的抗菌藥物應對耐葯革蘭陰性細菌感染是決定預後與病死率的重要因素。 一、耐葯機制 β- 內醯胺酶是細菌產生的能水解β- 內醯胺類抗菌藥物的滅活酶，是革蘭陰性菌對β- 內醯胺類抗菌藥物耐葯的主要機制之一。ESBLs 是指細菌在持續的各種β- 內醯胺類抗菌藥物的選擇壓力下，被誘導產生活躍的及不斷變異的β- 內醯胺酶，擴展了其耐受頭孢他啶、頭孢噻肟、頭孢吡肟等三代及四代頭孢菌素，以及氨曲南等單環β- 內醯胺類抗菌藥物的能力，這些新的β- 內醯胺酶被稱為 ESBLs。多重耐葯菌株是指對下列 5 類抗菌藥物中一類以上藥物耐葯者為多重耐葯株，包括頭孢菌素類、碳青黴烯類、β- 內醯胺酶抑製劑復方、喹諾酮類和氨基糖苷類。泛耐葯株是指對目前推薦用於銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌感染經驗治療的藥物全部耐葯者， 包括頭孢吡肟、頭孢他啶、亞胺培南、美羅培南、哌拉西林 - 三唑巴坦、環丙沙星、左氧氟沙星。多項研究顯示，應用氟喹諾酮類和β- 內醯胺類藥物是導致多重耐葯銅綠假單胞菌醫院感染的危險因素， 使用三代頭孢菌素或聯用氨曲南或碳青黴烯類或氟喹諾酮類是導致多重耐葯不動桿菌感染的危險因素。 多重耐葯菌株中以產 ESBLs、AmpC 酶和金屬酶為常見。目前世界各地已發現可由質粒介導的 ESBLs 基因型或亞型多達 100 余種，其中以 TEM、SHV 和 CTX-M 型最常見，呈全球分布。ESBLs 和質粒介導的 AmpC 酶，可以在同種或異種菌間進行傳遞，引起醫院感染的暴發流行，使醫院感染愈加難以控制。AmpC 酶對頭黴素類藥物有水解作用， 而不被克拉維酸等酶抑製劑抑制， 但四代頭孢菌素中的頭孢吡肟對其有較好的治療效果；而 ESBLs 對頭黴素類敏感，對頭孢吡肟部分耐葯，可被酶抑制。這兩種酶均可介導對一、二、三代頭孢菌素類、廣譜青黴素類和單環β- 內醯胺類抗菌藥物的耐葯。無論是 ESBLs，還是高產 AmpC 酶或金屬酶，雖然酶的性質有差別，但均可使產酶株成為多重耐葯菌。同一種革蘭陰性桿菌細菌體內可有幾種β- 內醯胺酶型別同時出現，而產 ESBLs 細菌質粒上往往連鎖攜帶了耐氯黴素、磺胺類、四環素、氨基糖苷類等藥物耐葯基因，致使革蘭陰性桿菌表現為多重耐藥性和交叉耐藥性。此外，革蘭陰性桿菌還可產生氨基糖苷類鈍化酶，導致細菌對多種氨基糖苷類藥物耐葯； 革蘭陰性桿菌會發生拓撲異構酶突變，導致對喹諾酮類耐葯；細菌外膜蛋白改變使抗菌藥物進入細菌體內的量減少，細菌細胞膜上的外排泵可將β- 內醯胺類、喹諾酮類，有時甚至將氨基糖苷類抗菌藥物排出， 導致細菌耐葯。多重耐葯革蘭陰性桿菌株常為多種耐葯機制並存，成為臨床抗感染治療的難題。 二、治療對策 對產 ESBLs 腸桿菌科細菌感染的輕中度患者，首選復方β- 內醯胺類 /β- 內醯胺酶抑製劑， 包括阿莫西林 / 克拉維酸、氨苄西林 / 舒巴坦、哌拉西林 / 他唑巴坦、替卡西林 / 克拉維酸等；次選氨基糖苷類與頭黴素抗菌藥物聯合治療，包括阿米卡星、妥布黴素、頭孢西丁、頭孢咪唑等。療效不佳者，換用碳青黴烯類抗菌藥物，包括亞胺培南、美羅培南等。對嚴重的產 ESBLs 腸桿菌科細菌感染， 以及醫院發生的產 ESBLs 腸桿菌科細菌感染， 首選碳青黴烯類抗菌藥物或聯合治療方案。 對產 ESBLs 銅綠假單胞菌的抗菌藥物治療，可以選擇復方β- 內醯胺類 /β- 內醯胺酶抑製劑治療（哌拉西林 / 他唑巴坦、替卡西林 / 克拉維酸），氨基糖苷類聯合頭黴素類抗菌藥物（阿米卡星、妥布黴素、頭孢西丁、頭孢美唑等）或碳青黴烯類抗菌藥物。 對產 ESBLs 不動桿菌感染，首選碳青黴烯類抗菌藥物，推薦亞胺培南、美羅培南，次選氨苄西林 / 舒巴坦、哌拉西林 / 他唑巴坦、替卡西林 / 克拉維酸。 針對多重耐葯的銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌，碳青黴烯、阿米卡星、頭孢他啶等是較佳的用藥選擇，隨著對碳青黴烯耐葯的鮑曼不動桿菌的出現，抗感染治療面臨嚴重的挑戰， 治療多重耐葯菌感染還缺乏有效的抗菌藥物。氨苄西林 / 舒巴坦可用於治療耐亞胺培南不動桿菌引起的感染， 但通常與氨基糖苷類藥物合用。多黏菌素類藥物由於其可作用於細菌細胞膜使細胞內的物質外漏，為慢性殺菌劑，抗菌作用強，不易產生耐藥性，是多重耐葯鮑曼不動桿菌感染最後的選擇。有多黏菌素 B 與替加環素聯合治療多重耐藥性銅綠假單胞菌感染成功的報道。多數學者推薦β- 內醯胺類與氨基糖苷類抗菌藥物聯合治療多重耐葯的銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌，臨床上選擇頭孢吡肟與阿米卡星、多黏菌素 B 與下列一種或數種組合，包括碳青黴烯類、氨基糖苷類、喹諾酮類或β- 內醯胺類。體外研究表明，針對多重耐葯的銅綠假單胞菌可以選擇替卡西林 + 妥布黴素 + 利福平， 大環內酯類 + 妥布黴素 + 甲氧苄啶 + 利福平，頭孢菌素 + 喹諾酮，多黏菌素 B+ 利福平，頭孢他啶 + 黏菌素，多黏菌素 B+ 亞胺培南等；針對多重耐葯的鮑曼不動桿菌感染，多黏菌素 B+ 亞胺培南，多黏菌素 B+ 利福平 + 氨苄西林 / 舒巴坦， 多黏菌素 B+ 利福平，多黏菌素 B+ 利福平 + 亞胺培南，黏菌素 + 利福賓士療有效。目前尚缺乏針對多重耐葯菌感染治療方案的大樣本病例的比較與評價資料， 建議應因地制宜， 結合本地區病原菌耐葯狀況與患者情況確定具體治療方案。 針對耐葯菌感染， 值得醫生注意的是不同標本分離出的同一種菌株對同一抗菌藥物耐葯率不同。治療該菌株引起的不同部位的感染， 要考慮由於感染部位不同而產生的耐藥性以及藥物有效濃度的差異，應按照葯敏結果合理、有效地使用抗菌藥物。此外，陽性的培養結果仍應結合臨床資料分析，以排除標本污染的可能性，並應重複相關細菌學檢查，直至感染控制或治癒。除儘早選用有效抗菌藥物外，注意洗手與環境消毒，儘可能保護患者，及時糾正引起感染的誘因， 如儘早停用糖皮質激素、拔除靜脈導管等、減少侵襲性操作，積極治療原發病，提高患者免疫功能等都是治療多重耐葯革蘭陰性桿菌感染不容忽視的因素。
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