妊娠與甲狀腺癌關聯的研究進展

關鍵詞 妊娠；甲狀腺癌

甲狀腺癌是育齡女性常見的惡性腫瘤之一，它與妊娠的關係備受關注。本文將以問題回答形式，總結近 15 年來的相關研究，從「妊娠對甲狀腺癌的影響」和「甲狀腺癌對妊娠的影響」這兩個方面，對妊娠和甲狀腺癌間緊密而複雜的聯繫進行闡述。之後，將列出我國《妊娠和產後甲狀腺疾病診治指南》中的相關推薦條款。

一、妊娠對甲狀腺癌的影響

女性在妊娠期間，體內會發生一系列生理改變，包括雌激素和人絨毛膜促性腺激素水平明顯升高，並形成母體「免疫豁免」狀態。鑒於激素和免疫常常是惡性腫瘤的相關因素，因此，妊娠是否影響甲狀腺癌的發生、發展引人關注。

1. 妊娠是否增加甲狀腺癌的發生率？

幾項病例對照研究探討了女性月經、生育和避孕藥物應用是否增加女性甲狀腺癌的發生率：Zivaljevic 等分析了 204 例女性甲狀腺癌患者和 204 名對照婦女的相關資料，發現妊娠本身並未增加甲狀腺癌的發病風險，而自發流產史、應用口服避孕藥物和妊娠期間甲狀腺增大是甲狀腺癌發生的危險因素，比值比（OR）分別為 2.22、2.46 和 18.08。

Truong 等的研究於法國 New Caledonia 地區進行，這是一個甲狀腺癌高發地區，研究納入病例組和對照組女性分別為 293 例和 354 名，結果顯示僅當妊娠次數高達 8 次以上時，才構成甲狀腺癌發生的危險因素。隨後，法國學者 Brindel 等以 201 例甲狀腺癌患者與 324 名對照婦女作為研究對象，觀察到隨妊娠次數增加甲狀腺癌風險有增加的趨勢，而哺乳、流產均非甲狀腺癌的高危因素。

2009 年，日本學者 Pham 等的隊列隨訪研究提供了循證級別更高的證據。在這項研究中，37986 名育齡女性接受了 379281 人/年的隨訪，其間甲狀腺癌發病率為 22.7/10 萬，妊娠生育史、初潮年齡和絕經年齡均不影響甲狀腺癌發病風險。2012 年，Peterson 等對女性生殖因素與甲狀腺癌風險的關係進行了 meta 分析，納入研究 17 篇，結果顯示妊娠、生育、口服避孕藥物和雌激素均不增加甲狀腺癌發病風險。

綜上，目前對於妊娠是否影響甲狀腺癌發病率，研究結論基本一致，即妊娠並非甲狀腺癌發病增加的危險因素。

2. 妊娠是否影響甲狀腺結節生長和惡變？

上世紀末，美國學者 Marley 等對在妊娠和產後期診斷的 57 例甲狀腺結節患者的 97 個結節，進行了細針穿刺病理學評估，其中可疑乳頭狀甲狀腺癌（PTC）和 PTC17 例；妊娠期間發現的結節病灶（包括 PTC）在妊娠期內無明顯變化。

2002 年，中國香港學者 Kung 等對 221 名妊娠女性進行了甲狀腺結節的超聲篩查（妊娠早期）和隨訪（妊娠中期和晚期、產後 6 周和 3 個月），結果顯示：妊娠早期甲狀腺結節（>2 mm）患病率為 15.4%，34 例患者中，12 例為單結節；187 名妊娠早期無甲狀腺結節者中，隨訪過程中診斷 25 例新髮結節；儘管妊娠期間甲狀腺結節的體積增大、數量增加，但產後 3 個月時對 21 例>5 mm 的結節進行細針穿刺檢查，無甲狀腺癌。

最近，土耳其學者在嚴重碘缺乏地區進行了類似研究：83 名妊娠女性，妊娠期間共發現甲狀腺結節 26 例，其中 6.6% 在產後被證實為惡性；妊娠期間結節的體積顯著增大，而數量雖有增多，但差異無統計學意義。

綜上，對於這個問題，相關研究的數量尚少，結論也不一致，妊娠期間結節大小、數量、良惡性比例的變化，仍需更多的研究。

3. 妊娠是否加速甲狀腺癌的進展？

根據甲狀腺癌確診時間和病情狀態，可將此方面的研究劃分為 3 個部分。

（1）甲狀腺癌在妊娠前確診，並且經過治療。Leboeuf 等隨訪了 36 例此類患者的妊娠過程，僅有 3 例產後出現複發跡象；如果患者妊娠前經過治療並處於無病生存狀態，妊娠不引起病情進展。

Hirsch 等對完成治療後（5.1 依 4.4）年首次妊娠的 63 例 PTC 患者進行了追蹤觀察，產後隨訪（4.8 依 3.8）年，其中 9 例患者出現了妊娠相關的 PTC 進展/複發；疾病進展與腫瘤病理分期、診斷時間、TSH 和妊娠前甲狀腺球蛋白均無關，但與妊娠前癌組織殘留和放射性碘 131（RAI）治療總劑量相關；妊娠本身不引起（治療後無病生存的）甲狀腺癌複發。

2013 年的一項病例對照研究顯示，對於治療後無病生存的甲狀腺癌患者，無論是否妊娠，其疾病複發的比例無明顯差異。

（2）甲狀腺癌在妊娠前確診，尚未接受治療。鑒於此種情況下進行妊娠的女性很少，因此研究難度很大。目前僅有的一項報道來自於日本，研究對象均為尚未接受手術治療的甲狀腺乳頭狀微小癌（PMTC）女患，妊娠組包括 9 例診斷 PMTC 後曾妊娠者，另有 27 例未妊娠者作為對照組，隨訪時間 16～175 個月。

結果顯示妊娠組和對照組中，PMTC 病灶增大（直徑增加等於或超過 3 mm）的患者比例分別為 44.4% 和 11.1%。作者由此得出結論：妊娠可能引起（未經治療的）PMTC 增長。

（3）甲狀腺癌在妊娠期間診斷。Moosa 等比較了 61 例妊娠期間診斷和 528 例非妊娠期間診斷的女性 PTC 患者的長期預後（中位隨訪時間分別為 22.4 年和 19.5 年），結果顯示 2 組間腫瘤複發、遠處轉移和甲狀腺癌相關死亡率均無明顯差異。

8 年後，Yasmeen 等的大樣本對照研究（妊娠期間診斷者 595 例，年齡匹配、非妊娠期診斷者 2270 例）再次報道：妊娠期間罹患甲狀腺癌的女性，其生存率未受到影響。

但是，2010 年和 2014 年的 2 項義大利研究卻得到了與之前不一致的結果——妊娠或分娩後 1 或 2 年內診斷甲狀腺癌的女性，與妊娠前診斷者、分娩後更長時間才診斷者、以及從未妊娠的甲狀腺癌患者相比，甲狀腺癌病灶持續存在或複發的比例顯著升高。

綜上，對於妊娠是否加速甲狀腺癌的進展，尚無法給出確切的回答。對妊娠前診斷、經治療後處於無病生存狀態者，觀點較為一致，即妊娠對病情無影響。對妊娠前診斷但未進行治療者，僅有的一項小樣本觀察提示妊娠可能造成 PTMC 進一步生長。對在妊娠期間或分娩後 1～2 年內診斷的甲狀腺癌患者，妊娠是否影響長期預後尚存爭議。

4. 妊娠影響甲狀腺癌的治療方案嗎？

手術是甲狀腺癌最重要的治療手段之一。妊娠 3 個月內手術麻醉可能影響胎兒器官形成和引起自發性流產，妊娠 7～9 個月手術易發生早產，因此，對於孕期出現疾病進展的甲狀腺癌患者，可選擇在妊娠第 4～6 個月時實施手術，此時母胎的併發症均罕見；如孕期監測未發現腫瘤明顯進展，手術也可推遲至產後施行。

妊娠期間，不能使用甲狀腺癌的另一個治療手段——RAI 治療，因為妊娠是放射性核素檢查和治療的絕對禁忌證。

甲狀腺癌的 TSH 抑制治療在妊娠期間仍可以進行。用於 TSH 抑制治療的左旋 T4（LT4）與生理合成的 T4 一致，因此對母胎而言均是安全的。甲狀腺癌女性妊娠期間 TSH 抑制目標為 0.1～1.5mU/L，較非妊娠期間有所差異。因為妊娠期間（尤其是 20 周之前）母體 T4 是胎兒發育所需甲狀腺激素的全部來源或重要補充，所以 TSH 抑制治療所服用的 LT4 劑量平均增加 9%～26%。

綜上，妊娠影響甲狀腺癌的手術時機、禁忌 RAI 的應用，並需調整 TSH 抑制治療的目標和 LT4 劑量。

二、甲狀腺癌對妊娠的影響

疾病對妊娠的影響可以表現在妊娠率、妊娠結局、母胎併發症和後代生長發育等多個方面。這些影響可能與疾病本身有關，也可能是與治療相關的後續反應。甲狀腺癌作為一種疾病，治療中可能涉及甲狀腺手術、RAI 和 LT4（TSH 抑制）等手段，與治療相關的甲狀腺功能改變也是常見現象 [如手術和 RAI 治療後出現甲狀腺功能減退（甲減），TSH 抑制治療過程中出現亞臨床甲狀腺功能亢進（甲亢）]，因此，確有理由思考甲狀腺癌會否對妊娠產生影響。

1. 甲狀腺癌降低妊娠率嗎？

2011 年，Stensheim 等對挪威青少年和成人罹患癌症後的妊娠狀況進行了報道。這是一項基於人群的配對隊列研究，也是近 15 年來僅有的一項解答甲狀腺癌對妊娠率影響的大樣本研究。結果顯示：1967 年至 2004 年間，947 例被診斷為甲狀腺癌的育齡女性與健康育齡人群相比，甲狀腺癌並未降低她們的妊娠率。

2. 甲狀腺癌的治療影響妊娠和後代嗎？

多項研究探討了甲狀腺癌的重要治療手段——RAI 對妊娠和後代的影響。2008 年，Sawka 等系統綜述了之前的 16 項觀察性研究（總計 3023 例女性患者）的結果：RAI 治療後 1 年內，8%～27% 出現一過性停經；RAI 治療後的患者絕經年齡較早；少數研究報道 RAI 治療後 1 年內，流產比例增高；總體而言，RAI 治療對性腺功能、不孕、流產、胎兒停止發育、新生兒死亡率或先天缺陷均無長期影響。同年，核醫學領域的著名期刊《JNuclMed》發表了一項大樣本（RAI 治療後的 2673 次妊娠）觀察結果：RAI 治療不增加流產率，對胎兒停止發育、早產、低體重兒、新生兒、先天缺陷或出生後 1 年內死亡無影響，也不增加後代甲狀腺癌及其他惡性腫瘤的發生率，證實 RAI 治療對後續妊娠和後代是安全的。2009 年，Fard-Esfahani 等 [29] 的病例對照研究再次力證 RAI 不增加自發流產率和後代先天畸形。另一方面，甲狀腺癌的手術、RAI 和 TSH 抑制治療過程中，可能會出現甲減、亞臨床甲減、甲亢或亞臨床甲亢等甲狀腺功能異常狀態。研究顯示，這些甲狀腺功能紊亂狀態（除亞臨床甲亢外）均有可能影響妊娠和後代。甲減可影響月經和排卵、降低妊娠率、增加妊娠和圍產期併發症發生率，並能導致後代的生長發育受損；亞臨床甲減也與流產率增加、妊娠和圍產期併發症風險增高和後代智力發育受損相關；甲亢則能導致月經異常，增加流產率和妊娠、圍產期併發症發生率，妊娠後期甲亢還可因為 T4 水平過高而影響胎兒自身垂體-甲狀腺軸的正常反饋功能。

綜上，甲狀腺癌 RAI 治療本身不影響妊娠和後代；甲狀腺癌治療過程中如出現未能糾正的甲狀腺功能紊亂（除亞臨床甲亢外），則可能對妊娠和後代造成不良影響。

三、中國指南的相關推薦

2012 年，中華醫學會內分泌學分會和圍產醫學分會聯手發布了我國《妊娠和產後甲狀腺疾病診治指南》，圍繞與「妊娠和甲狀腺癌」領域相關的若干問題，做出了解釋和 9 條推薦，是臨床處理此類情況的重要參考。推薦條款包括：

推薦 9-1：妊娠期間可以做甲狀腺細針穿刺檢查。如果考慮甲狀腺結節良性的可能性大，細針穿刺可以推延在產後進行。（推薦級別 A）

推薦 9-2：妊娠期間禁忌甲狀腺核素掃描和治療。（推薦級別 A）

推薦 9-3：因為妊娠期分化型甲狀腺癌（DTC）的預後和未妊娠者相似，因此妊娠期 DTC 的手術可推遲至產後施行。（推薦級別 B）

推薦 9-4：對暫不手術的 DTC，每 3 個月複查甲狀腺 B 超，檢測腫瘤的增長速度。給予 L-T4 抑制治療，治療目標是控制血清 TSH 在 0.1～1.5mIU/L。（推薦級別 E）

推薦 9-5：如果 DTC 腫瘤在妊娠前半期持續增大，或者發生淋巴結轉移，推薦手術治療。（推薦級別 B）

推薦 9-6：DTC 的手術時機應當選擇在妊娠中期。此時手術對母親和胎兒風險減小。（推薦級別 B）

推薦 9-7：細針穿刺診斷為可疑甲狀腺惡性腫瘤，如果沒有腫瘤迅速增長或者淋巴結轉移，不需要給予 L-T4 治療。（推薦級別 B）

推薦 9-8：DTC 患者懷孕後要維持既定的 TSH 抑制目標。定期監測血清 TSH，每 4 周 1 次，直至妊娠 20 周。（推薦級別 B）

推薦 9-9：DTC 患者妊娠前行放射碘治療對妊娠結局和後代都沒有危險。妊娠時機應當選擇在放射碘治療 6 個月以後，此時 L-T4 的替代劑量已經穩定。（推薦級別 B）

原文引自：馬潔,關海霞.《妊娠與甲狀腺癌關聯的研究進展》[J].中華內分泌代謝雜誌,2014 年 12 月第 30 卷第 12 期:1132-1134.