五（4）痛風的藥物治療（學習筆記）

第四節　痛風的藥物治療（大綱新加）

　　一、痛風的概述　　痛風又稱「帝王病」或「富貴病」，其與「酒肉」的關係密切。　　痛風由體內嘌呤代謝異常所致，當血尿酸過高時，尿酸鈉鹽將過飽合而形成結晶體，沉積於關節、軟組織、軟骨及腎等體溫較低的部位，而致關節炎、尿路結石及腎疾病，稱為痛風。　　痛風的高危因素有：①酗酒、進食高嘌呤飲食等；②有家族遺傳史及肥胖者；③共患高血壓、高血脂、動脈硬化、冠心病、糖尿病、肥胖症；④服用噻嗪類利尿劑、胰島素、青黴素、環孢素、阿司匹林等葯；⑤創傷與手術。　　體內嘌呤的來源有3個途徑：　　（1）合成途徑 自然界以嘌呤鹼的形式存在，含於DNA和RNA中，DNA和RNA中所含嘌呤鹼主要為腺嘌呤和鳥嘌呤，它們氧化後成次黃嘌呤和黃嘌呤，再進一步氧化成尿酸。　　嘌呤鹼（腺嘌呤和鳥嘌呤）次黃嘌呤和黃嘌呤尿酸（腺鳥變成次黃尿）　　（2）回收途徑 核苷酸分解產生嘌呤鹼可重新被腎臟回收利用。　　（3）飲食途徑 攝入含高嘌呤食物（動物的心肝腎腦、蛤、蚝、蚌、魚卵、啤酒、肉脯、肉汁、沙丁魚、酵母、肉精、乾貝、魚子、鳳尾魚、鯡魚、大比目魚、鯉魚、野雞、鵝、鴿、鵪鶉、火雞、扇貝肉、鹹豬肉、干豌豆、干豆、雞湯、肉湯）等。　　高尿酸血症和痛風與心血管不良事件、高血壓、糖尿病、腦卒中密切相關：　　尿酸是高血壓發病和長期血壓變化的獨立預測因素；　　高尿酸血症可損傷胰島β細胞功能，加重胰島素抵抗狀態，導致糖耐量異常和糖尿病。　　二、痛風的類型與臨床表現　　（一）痛風的類型　　痛風可分為原發性和繼發性痛風兩種。　　1.原發性痛風 常有家族遺傳史，是一種先天性代謝缺陷，主要是體內嘌呤的合成過多，產生過多的尿酸，其中部分患者的尿酸排除過少。　　體內嘌呤合成過多的原因（看看即可）有：①體內的谷胱甘肽還原酶過多，最終使1-焦磷酸-5-磷酸核糖（PRPP）數量增加，促進嘌呤核苷酸的合成；②谷氨酸脫氫酶缺陷或不足；③磷酸核糖焦磷酸醯胺轉移酶缺陷，以致次黃嘌呤核苷酸的合成調節失常，導致嘌呤核苷酸的合成過多；④次黃嘌呤、鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶的活性降低，限制了遊離的嘌呤鹼基轉變為核苷酸，有利於嘌呤鹼分解而生成尿酸。　　2.繼發性痛風 無家族史，多繼發於腫瘤、白血病等所致核酸大量分解及腎功能減退而造成的尿酸排泄減少；或由於藥物抑制腎小管的排泄能力而致尿酸的排除不暢，體內尿酸蓄積過多，以女性多見。　　（二）痛風的臨床表現　　過多的尿酸鈉從超飽和細胞外液中沉積於組織或器官（中樞神經系統除外），主要在關節、滑膜、肌腱、腎及結締組織等處沉積，形成痛風結石。結石中的尿酸鈉結晶可引起粒細胞浸潤，導致關節炎症和疼痛。　　（1）急性關節炎期：起病較突然，發病急似颳風、快重而單一，病變和痛風結石並非對稱性。發作的單個關節出現紅、腫、痛、熱和功能障礙，常在夜間發作，疼痛在6h內可達高峰。常見部位為跖趾關節，約佔半數；其次為踝、足跟、腕、指關節等。在老年人中，手關節受累較多，表現為完全不能負重，局部腫脹，皮膚呈紫紅色，數日可自行緩解，但反覆發作。發作間歇至少有1～2周的完全緩解期。　　（2）慢性關節炎期：反覆發作，未治療或治療不徹底者，可表現為多個關節受累，尿酸鹽在關節的軟骨、滑膜、肌腱等處沉積而形成痛風結石。　　（3）腎結石 尿酸結晶在腎形成結石，出現腎絞痛或血尿。尿酸鹽結晶在腎間質沉積及阻塞腎集合管而形成痛風腎，可出現蛋白尿、高血壓、腎功能不全。　　血尿酸水平超過380.80μmol／L，關節滑囊液檢查可發現尿酸結晶。　　X線檢查可發現在關節軟骨及鄰近的骨質有圓形或不整齊的穿鑿樣透光缺損。　　三、痛風的治療　　（一）非藥物治療（結合高危因素記憶）　　1.限制高嘌呤食物的攝入 　　2.禁酒 乙醇可誘發急性痛風性關節炎。但葡萄酒無明顯相關性。　　3.多飲水 保持每日尿量在2000-3000ml。睡前或半夜適當飲水為宜。　　4.增加鹼性食物 增加鹼性食物（香蕉、西瓜、南瓜、黃瓜、草莓、蘋果、菠菜、蘿蔔、四季豆、蓮藕、海帶）的攝取，鹼化尿液（碳酸氫鈉3g／d、枸櫞酸鈉3g／d），維持尿液pH6.5，（鹼性尿液可防止發生腎結石）。　　5.物理治療 對有炎症的關節可行紅外線、透熱療法、礦泉浴、沙泥療法，推拿按摩。　　（二）藥物治療　　1.抗痛風葯的治療原則　　（1）痛風急性發作期 　　以控制關節炎症（紅腫、疼痛）為目的，儘早使用抗炎葯，首選秋水仙鹼（首劑加倍，間隔2小時用藥），於睡前服用，總量不超過5mg。　　對劇痛者首選對乙醯氨基酚、吲哚美辛、雙氯芬酸，次選布洛芬、尼美舒利。　　吲哚美辛等不但抑制前列腺素的合成，鎮痛和抗炎，且能抑制尿酸鹽結晶的吞噬，可作為急性期的基本用藥，或在秋水仙鹼療效不好時作為替代葯。　　腎上腺糖皮質激素（次選）停葯後易複發，僅在上述葯無效時才使用，癥狀緩解後逐漸減量停葯。　　（2）發作間歇期 　　發生於急性期之後，可反覆發作，對未治療或治療不徹底者，可表現為多關節受累，僅表現為血尿酸濃度增高，無明顯臨床癥狀、無疼痛、無炎症。　　此期應有效控制血尿酸濃度、排除尿酸，預防尿酸鹽沉積，保護腎臟，減少和預防急性痛風發作次數。需使用排除尿酸葯或抑制尿酸生成的藥物，使血尿酸維持在正常範圍，預防急性期的發作及防止痛風結石的形成。　　促尿酸排泄葯：苯溴馬隆，餐後服用，連續36個月（適用於間歇期、慢性發作）。　　丙磺舒：適用於間歇期　　抑制尿酸生成藥：別嘌醇：適用於間歇期、慢性發作，尤其尿尿酸高或排酸葯無效時。　　（3）慢性痛風和痛風性腎病： 別嘌醇 　　（4）聯合用藥 對慢性痛風性關節炎或關節炎反覆發作而控制不佳者，可在應用抑制血尿酸葯的同時，加用小劑量秋水仙鹼，一日0.5mg，或加用吲哚美辛一次25mg，一日2次，如無不良反應，可長期應用。（別嘌醇+秋水仙鹼/吲哚美辛）　　　　四、抗痛風葯的合理應用與藥學監護　　1.秋水仙鹼的合理應用與監護點　　（1）秋水仙鹼長期應用可引起骨髓抑制，如粒細胞和血小板計數減少、再生障礙性貧血、脫髮等；晚期中毒癥狀有血尿、少尿、腎衰竭。　　在治療期間應定期檢查肝腎功能、血常規、造血功能。　　（2）秋水仙鹼對嚴重腎功能不全者、妊娠期婦女禁用；年老、體弱者、骨髓造血功能不全者，嚴重腎、心功能不全者、胃腸疾病者慎用。（聯繫化驗項目）　　（3）秋水仙鹼在治療急性痛風期間，每療程之間間隔3d，以免發生蓄積性中毒，患者疼痛一旦消失立即停葯。　　胃腸道反應是嚴重中毒的前驅癥狀，一出現時也應立即停葯，否則會引起劇毒反應。　　一日劑量不得超過6mg。　　（4）在炎症控制後1～2周開始抑制尿酸合成藥別嘌醇治療。對不能耐受秋水仙鹼者可應用非甾體抗炎葯，但不應超過6周。　　（5）對肝腎功能損傷者易致蓄積中毒，應酌減量。　　（6）靜脈注射僅適合於術後痛風發作或禁食者，注射前必須以0.9%氯化鈉注射液20ml稀釋，否則會引起局部靜脈炎。　　2.別嘌醇的合理應用與監護點　　（1）在尿酸分泌很低和對別嘌醇抵抗或不耐受的患者促進尿酸排泄葯可作為二線葯。　　如丙磺舒可用於腎功能正常者；　　苯溴馬隆用於輕、中度腎功能不全患者。　　（2）別嘌醇對過敏者、妊娠及哺乳期婦女、嚴重肝腎功不全者、明顯血細胞低下者禁用。對老年人、有骨髓抑制者、特發性血紅蛋白沉積症病史者慎用。（基本同秋水仙鹼）　　（3）對與腫瘤化療相關的高尿酸血症者，別嘌醇的治療應在腫瘤化療前開始。　　（4）用藥前及用藥期間應定期檢查血尿酸及24h尿酸水平，以此作為調整藥物劑量的依據。並應定期檢查血常規及肝腎功能。（與秋水仙鹼差檢查造血功能）　　對肝腎功能不全者慎用，並減少一日用量。　　（5）服用後可出現眩暈，用藥期間不宜駕駛車船、飛機和操作機械。　　（6）嗜酒、飲茶或喝咖啡均可降低別嘌醇的療效；　　進食低蛋白質食譜時，由於腎小管對氧嘌呤醇吸收增加，導致別嘌醇及氧嘌呤醇的生物利用度增加，應告知患者在用藥期間，不宜過度限制蛋白質的攝入。　　3.丙磺舒的合理應用與應監護的問題　　（1）丙磺舒對痛風的急性期無鎮痛和抗炎作用，對痛風的急性期無效，因此，禁用於痛風的急性發作期。但在治療期間有急性痛風發作，可繼續服用原劑量，同時給予秋水仙鹼和非甾體抗炎葯。　　（2）本品可加速別嘌醇的排泄，而別嘌醇則可延長本品的血漿半衰期，對服用本品聯合應用別嘌醇治療者，須酌情增加別嘌醇的劑量。　　（3）丙磺舒與磺胺葯有交叉過敏反應：　　對磺胺葯過敏者、2歲以下兒童、妊娠及哺乳期婦女、嚴重腎功能不全者（肌酐清除率≤30ml／min）、腎尿酸性結石者禁用。對老年人、惡血質者、消化性潰瘍者、腎結石者、正在使用細胞毒藥或放射治療的腫瘤者慎用。　　（4）應用本品治療初期，由於尿酸鹽由關節析出，可能會加重痛風發作。因此：　　用藥期間應攝入充足的水分（一日2500ml），並維持尿液呈微鹼性，保證尿液pH在6.0～6.5，以減少尿酸結晶和痛風結石及腎內尿酸沉積的危險。　　（5）當痛風患者腎功能下降時，使本品的排酸作用明顯減弱或消失，在治療痛風性關節炎時，對輕度腎功能不全者可適當增加劑量，對應用本品一般劑量不能控制，且24h尿酸排泄量未超過700mg者，可每間隔4周增加一日劑量0.5g，每日劑量不宜超過2g。　　（6）不宜聯合服用阿司匹林和水楊酸鹽。可抑制本品的排除尿酸作用，且本品也可抑制前者由腎小管的排泄，使阿司匹林等的作用增強，毒性增加。　　4.苯溴馬隆的合理應用與監護點　　（1）對痛風急性發作者不宜服用（同丙磺舒，但原因不同）：以防發生轉移性痛風。　　為避免在治療初期誘發痛風急性發作，在初期：　　苯溴馬隆+秋水仙鹼或非甾體抗炎葯（非阿司匹林或水楊酸類葯），以預防痛風性關節炎急性發作，直到高尿酸血症被糾正至少1個月後。　　（2）服用者需有正常的腎功能。在用藥過程定期檢測腎功能及血尿酸和尿尿酸的變化和血常規。對腎功能不全者（血肌酐≥130μmol／L）仍有效，但需保持水化。　　（3）在用藥期間如痛風急性發作，建議將所用藥量減半，必要時服用秋水仙鹼或非甾體抗炎葯。（同丙磺舒）　　（4）用藥期間應監測肝腎功能；如出現持續性腹瀉，應立即停葯。　　（5）苯溴馬隆對痛風性關節炎急性發作期（單葯應用）、腎結石者、嚴重腎功能不全者（肌酐清除率20ml／min）、妊娠及哺乳期婦女、過敏者禁用；對肝病患者慎用。　　（6）阿司匹林和水楊酸鹽可抑制本品的排除尿酸作用，減弱排酸效果，不宜聯合服用（同丙磺舒）。　　苯溴馬隆+別嘌醇：促進尿酸排泄上表現出協同作用。　　5.規避可致血尿酸水平升高的藥物 對高尿酸血症和痛風者應規避下列藥物：　　（1）非甾體抗炎葯 阿司匹林、貝諾酯可引起尿酸升高。　　（2）利尿劑 氫氯噻嗪、甲氯噻嗪、貝美噻嗪、苄噻嗪等可增加近曲小管對尿酸的再吸收，減少腎小管對尿酸的分泌，可致高尿酸症，其他利尿劑阿佐塞米、托拉塞米、依他尼酸也有此反應。　　（3）抗高血壓葯 利血平、噴布洛爾、替米沙坦、氯沙坦、二氮嗪。　　（4）抗糖尿病葯 胰島素。　　（5）免疫抑製劑 環孢素、巰嘌呤、麥考酚嗎乙酯、他克莫司、西羅莫司、巴利昔單抗（劑量相關效應）。　　（6）抗菌藥物 青黴素、洛美沙星、莫西沙星；抗結核葯吡嗪醯胺、乙胺丁醇等減少尿酸排泄而引起高尿酸血症。　　（7）維生素 維生素C、維生素B₁。　　（8）抗腫瘤葯 環磷醯胺、異環磷醯胺、白消安、塞替派、阿糖胞苷、硫鳥嘌呤、巰嘌呤、羥基脲、長春鹼、長春新鹼、長春地辛、門冬醯胺酶、培門冬酶、替尼泊苷、順鉑、卡鉑、洛鉑、奈達鉑、奧沙利鉑等均可引起高尿酸血症，治療時宜同時給予別嘌醇並鹼化尿液。　　6.在痛風急性期禁用別嘌醇 （丙磺舒無效，苯溴馬龍不宜用，急性期用秋水仙鹼） 　　【別嘌醇及其代謝物可抑制次黃嘌呤氧化酶活性，從而使尿酸生成減少，降低血尿酸濃度，減少尿酸鹽在骨、關節及腎的沉積，有助於結石的溶解，促使痛風結節的消散。長期應用不僅可抑制痛風石的形成或增大，並使已形成的痛風石逐漸縮小和溶解。在急性期禁用抑制尿酸生成藥，抑制尿酸生成藥別嘌醇不僅無抗炎鎮痛作用，且會使組織中的尿酸結晶減少和血尿酸下降過快，促使關節內痛風石表面溶解，形成不溶性結晶而加重炎症反應，引起痛風性關節炎急性發作。為避免上述情況，如治療早期別嘌醇沒有與丙磺舒和苯磺唑酮聯合應用，則儘早服用秋水仙鹼，別嘌醇通常在痛風發作平穩後2周開始應用，但對在緩解期已應用的患者在急性發作時可繼續應用。】看看即可。　　（1）如1年之內第2次發作或進一步發作，應給予簡單的抑制尿酸合成藥別嘌醇。　　（2）別嘌醇在單純痛風的長期治療需從50～100mg／d開始，每幾周增加50～100mg。視腎功能情況調整劑量最終達到治療目標（尿酸<300mmol/L）。最大劑量900mg／d。　　（3）別嘌醇在應用初期可發生尿酸轉移性痛風發作，故於初始4～8周內與小劑量秋水仙鹼聯合服用。　　7.痛風急性期鎮痛不能選服阿司匹林 　　【痛風的急性期不能應用阿司匹林，主要緣於體內的尿酸經腎小管濾過，在近曲小管中段被分泌和重吸收，尿酸的分泌增加和重吸收減少則使尿酸鹽減少。急性期不能選服阿司匹林的原因有：①阿司匹林可抑制腎小管的分泌轉運而致尿酸在腎臟瀦留；②阿司匹林、貝諾酯等雖可緩解輕、中度關節痛，但可使血漿糖皮質激素濃度受到抑制、血漿胰島素增高和血尿酸排泄減少，使尿酸在體內瀦留，引起血尿酸水平升高。小劑量阿司匹林（75～150mg／d）對血尿酸水平幾無明顯影響，但大劑量（600～2400mg／d）則可干擾尿酸的排泄，應避免使用。】
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