四篇Science共同揭秘PD-1/PD-L1免疫療法對多種癌症患者無效的原因，竟是腸道微生物在「作...

2017年11月3日/醫麥客 eMedClub/--近年來，以CTLA-4、PD-1/PD-L1抑製劑為代表的免疫療法正在顛覆著整個癌症治療領域，目前已經在黑色素瘤、非小細胞肺癌、頭頸癌、腎細胞癌、霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、結直腸癌、胃癌等眾多癌症類型中取得了非常好的治療效果。但遺憾的是，只有約25%的患者能夠從這類免疫療法中獲益。

原因何在呢？

Laurence Zivogel(圖片來源 bioengineer.org)

2015年11月27日，兩篇重磅研究在《Science》期刊上同日上線，來自兩個不同團隊的研究人員得到了相同的結論：腸道微生物群的組成決定了以檢查點抑製劑(CTLA-4、PD-L1)為代表的癌症免疫療法的有效性。這是首次將腸道細菌與檢查點抑製劑的療效聯繫起來的兩項研究。

其中由法國Gustave Roussy 癌症中心的免疫學家，Laurence Zivogel博士領導的研究小組得出結論，具有某些腸道細菌的小鼠，在接受免疫檢查點抑製劑時，會表現出更好的治療效果。當時成功的引起了其他科研人員的關注，但很多人表示，這畢竟是動物實驗，而非人類，所以不足以說明腸道細菌與免疫療法之間的關係。

時隔兩年，2017年11月2日，《Science》期刊再次同日上線兩項重磅研究。來自兩個研究團隊通過對接受過PD-1抑製劑治療的不同癌症類型的患者進行大規模分析，證明了腸道微生物在免疫治療中確實起著決定性作用。

掃描上方二維碼獲取論文

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避免使用抗生素，患者對PD-1抑製劑

應答率從25％提高到40％

其中一項研究就是由Laurence Zivogel博士所領導，該團隊對接受過PD-1抑製劑治療的包括肺癌、腎癌在內等不同癌症的249例患者進行了分析。69例患者因常規原因（如牙科治療或尿路感染），在開始PD-1藥物治療前或者剛開始時服用了抗生素。這看似好像沒有什麼問題，抗生素對這種免疫療法的影響應該也掀不起大浪？

接受廣譜抗生素治療的癌症患者生存期更短(紅)(圖片來源 Science)

然而試驗結果卻讓人驚掉了下巴！這些患者因為服用抗生素而導致體內腸道菌群紊亂的患者，在接受PD-1抑製劑治療之後，癌症很快就出現了複發，與此同時，存活時間也明顯縮短。換句話說，就是服用抗生素對PD-1免疫療法的影響不止一點點，而是很大，甚至對其療效起到決定性作用。

接著，Zitvogel的研究小組開始在對PD-1治療反應良好或沒有反應的患者的腸道菌群中尋找差異。

Akkermansia muciniphila-腸道細菌(圖片來源 Science)

結果發現，一種有助於脂肪燃燒並改造血糖程度，有望為治療肥胖和糖尿病的新療法鋪平階梯的某種腸道細菌(Akkermansia muciniphila)，存在於那些接受過PD-1抑製劑治療之後緩解的患者體內。

Akkermansia muciniphila與PD-1抑製劑聯繫相關(圖片來源 Science)

研究人員將這類患者的糞便(含有Akkermansia muciniphila細菌)移植到了沒有消化道細菌的無菌小鼠體內，結果再次驗證了腸道菌群對於免疫療法的重要性。相比較於移植了對PD-1治療沒有反應的患者糞便(不含Akkermansia muciniphila細菌)的小鼠，這類小鼠對PD-1抑製劑的反應情況要更好。而且值得注意的是，對PD-1抑製劑治療反應不佳的小鼠可以通過餵養Akkermansia muciniphila轉化為應答者。

同日發表在《Science》期刊上另一項研究由MD安德森癌症中心的研究人員負責，他們發現，在接受PD-1抑製劑治療的黑色素瘤患者中，腸道菌群同樣扮演了關鍵角色。

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腸道細菌在PD-1抑製劑治療中

起決定性作用

研究人員以112例接受過抗PD-1免疫療法的致命性皮膚癌-晚期黑色素瘤患者為研究對象，通過16S RNA與全基因組測序，統計了患者糞便中微生物的多樣性。結果發現對PD-1療法有反應的30名患者與沒有反應的13名患者的腸道菌群明顯不同。

對患者的腸道微生物分析(圖片來源 Science)

但與Zivogel博士的研究結論並不同，這項由Jennifer Wargo博士所領導的研究團隊發現：能夠從PD-1抑製劑治療中獲益的患者體內普遍存在Faecalibacterium和Clostridiales兩種細菌，而且這類患者的無進展生存期PFS更長。

對此，North Carolina大學的Scott Bultman教授表示：「其中一個原因可能是我們的微生物群體因地理和飲食而異，但是兩個研究小組所確定的細菌之間存在一定的重疊。」

Jennifer Wargo(中)(圖片來源 MD Anderson)

基於以上研究結果，Wargo團隊覺得並不足以證明這些細菌能夠提高PD-1抑製劑治療的療效。作為這篇論文的第一作者，MD安德森癌症中心的Jennifer Wargo博士說：「只有臨床試驗才能證明這一點，我們需要進一步的檢驗。"

R緩解，NR未緩解-腸道微生物對PD-1免疫療法的影響(圖片來源 Science)

為了測試這些腸道微生物是否可能對PD-1免疫療法有直接的影響，研究人員將患者的腸道菌細移植到實驗小鼠體內(包括疾病緩解或未緩解患者的糞便)，結果發現，小鼠產生了與患者相應的反應，即體內存在疾病未緩解患者的腸道細菌的小鼠，在接受PD-1抑製劑治療之後未緩解，體內存在疾病緩解患者的腸道細菌的小鼠，在接受PD-1抑製劑治療之後獲得緩解。

揭示腸道微生物對癌症患者免疫治療反應的影響(FMT-腸道微生物移植)(圖片來源 eurekalert.org)

此外，該研究團隊還發現，相比較於未獲得緩解的小鼠，獲得緩解的小鼠的腸道和腫瘤中存在著更多的T細胞。因此研究人員猜想，這些腸道微生物或許是通過引發T細胞來增強PD-1抑製劑的療效。而且這一猜想相符合的是，Zitvogel團隊發現了Akkermansia muciniphila（某種細菌）釋放的一種被稱為IL 12的特異性免疫信號分子有助於T細胞凝集。

特異性免疫信號分子-IL 12(圖片來源 Science)

Wargo對此評價道，新的研究具有巨大的影響。首先，Zitvogel團隊的數據顯示，在服用PD-1抑製劑的同時避免使用抗生素，可以將患者的對該免疫療法的應答率從目前的25％提高到40％。Wargo博士計劃測試用糞便移植物（以藥丸形式），對患者的腸道菌群進行調整，或許能夠幫助更多的黑色素瘤患者對PD-1抑製劑治療作出反應。這項由Parker Institute for CancerImmunotherapy贊助的試驗可能會在6至8個月後開始。

Moffitt癌症中心的Nikhil Khushalani博士以皮膚癌的治療為研究方向，他表示，這些研究結果只是「第一步」，但也是「非常有趣」的、極具吸引力。Khushalani表示，這一發現提高了檢測患者糞便標本的可能性，以確定更有可能從PD-1抑製劑治療中獲益的患者。

參考出處：

DOI:10.1126/science.aan3706

DOI:10.1126/science.aan4236

DOI:10.1126/science.aac4255

DOI: 10.1126/science.aad1329

http://www.sciencemag.org/news/2017/11/your-gut-bacteria-could-determine-how-you-respond-cutting-edge-cancer-drugs

The bacteria in your gut could help determine if a cancer therapy will work

https://www.eurekalert.org/pub_releases/2017-11/aaft-ugm103017.php

http://www.sciencemag.org/news/2015/11/gut-microbes-give-anticancer-treatments-boost

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