腫瘤幹細胞的生物學詳解

正常組織幹細胞與腫瘤幹細胞具有某些相同的信號通路。一個正常組織幹細胞轉化成腫瘤幹細胞需要積累多個基因突變、表觀遺傳學變化和信號通路失控。腫瘤幹細胞存在於具有支持功能的微環境中，微環境對腫瘤幹細胞的生存起到至關重要的作用。腫瘤幹細胞的靜止性導致藥物不起作用，甚至造成腫瘤幹細胞的自然選擇，導致腫瘤複發。

1.腫瘤幹細胞生物學中的信號通路

目前研究最多的是Notch、Shh、和Wnt/β-catenin（連環蛋白）信號通路。Notch信號通路對細胞與細胞之間的信息通信非常重要，它通過調控幹細胞增殖、分化和細胞死亡來調控胚胎髮育和成體穩態的維持。Notch信號的作用非常複雜，在不同細胞類型中作用也不同。Notch信號促進T細胞前體細胞的增殖、生存和分化，另一方面，它抑制B細胞前體細胞的生長並能誘導凋亡。Notch在一些實體瘤（如髓母細胞瘤、骨肉瘤、尤因肉瘤和乳腺癌）中有促癌作用，但是在另一些實體瘤（如小細胞肺癌、基底細胞癌）中則引起生長抑制。

在成體組織中，Wnt信號在調控組織自我更新中具有重要作用，尤其是小腸隱窩、毛囊和骨生長面。Wnt蛋白作為Fz跨膜受體的配體，通過經典信號引起β-catenin在核內聚集，最終導致Wnt靶基因轉錄上調。在上皮細胞癌如結腸癌和乳腺癌中，腫瘤細胞與微環境的相互作用能在局部影響保內經典Wnt信號，並能差異地引發乾性、細胞增殖、上皮-間充質轉化（EMT）和侵襲行為。

Hh信號在胚胎髮育中起到非常重要的作用，也負責幹細胞群體在成體中的維持。Hh配體與Ptc受體結合，從而啟動該通路。Hh通路的突變導致信號持續激活可以引發腫瘤的形成，這是在基底細胞癌和成神經管細胞瘤中得到公認的顯像。在其他多種人類癌症中據觀察到了該信號的不正常激活，其中包括腦瘤、胃腸道腫瘤、肺癌、乳腺癌和前列腺癌。Hh信號通路也發現可以調控腫瘤幹細胞的增殖並能增加腫瘤的侵襲能力。

2.腫瘤幹細胞微環境

幹細胞微環境是指非上皮的間質組織所形成的獨特微環境，幹細胞存在其中。腫瘤幹細胞存在於具有支持功能的微環境中，對腫瘤幹細胞的生存起到至關重要的作用。腫瘤幹細胞與其所處的微環境之間複雜的相互作用可以調控幹細胞的乾性、增殖以及抵抗凋亡。腫瘤幹細胞與微環境通過粘附分子和旁分泌因子相互作用。微環境可以提供一個合適的空間，以保證腫瘤幹細胞的自我更新，使其產生分化程度更高的細胞，同時保持未分化的狀態。微環境保護腫瘤幹細胞免受遺傳毒性傷害，增加其化學藥物耐受和放射耐受能力。微環境通過引起腫瘤中非癌症幹細胞的去分化以及誘導EMT的發生來促進腫瘤的進展，也可以通過形成轉移前微環境而參與腫瘤的轉移。

微環境對誘導腫瘤細胞去分化和EMT起到重要作用。在EMT過程中，上皮細胞失去細胞間的粘附特徵，獲得類似充質和幹細胞特徵的表型微環境中的腸上皮下肌纖維母細胞分泌HGF，引起非致瘤性腫瘤細胞去分化，通過重新激活Wnt通路形成成熟程度較低的細胞，這些去分化的癌細胞表現出腫瘤幹細胞特徵。腫瘤微環境中的缺氧條件也促使非幹細胞類群產生幹細胞表型，引起現有的幹細胞進行擴增。

轉移位點的局部微環境處於動態狀態，原發腫瘤和轉移腫瘤細胞分泌的稀薄因子的變化將導致微環境發生改變。在缺氧條件下，癌基因間充質-上皮轉化因子在細胞外基質中與HGF結合，導致1型纖溶酶原激活物抑製劑和環氧酶2轉錄水平增加，它們能增加凝固並導致纖維蛋白交聯。纖維蛋白交聯引起血管發生，後者作為腫瘤幹細胞的微環境支持循環癌症幹細胞的歸巢。

3.腫瘤幹細胞和治療抗性

目前治療癌症的化療藥物主要通過阻止DNA合成和抑制細胞周期，其針對的目標是活躍增殖的癌細胞。當前已知的藥物對腫瘤幹細胞不起作用，因為它們是靜止細胞。此外由於常規化療藥物清除了增殖中的腫瘤細胞，這會造成腫瘤幹細胞的自然選擇，這一點與腫瘤複發有關。已經發現特異膜蛋白參與了腫瘤幹細胞的耐葯。有報道指出，多耐葯轉運蛋白如ABCB1和ABCG2與藥物抗性有關。抑制細胞表面藥物泵的功能可能是可以與腫瘤幹細胞化療聯合使用的一種方案。

腫瘤幹細胞具有細胞周期緩慢、增值率低、DNA修復和抗凋亡基因表達水平較高等特徵，因此也對放療耐受。CD133+神經膠質瘤細胞對放療耐受的原因就在於其DNA修復通路具有更高的活性。chk-1和chk-2蛋白參與執行與細胞周期延遲或停滯相關的檢驗點，從而發揮DNA損傷修復的功能。chk-1和chk-2激酶的小分子能使腫瘤幹細胞對放療更加敏感。

富含腫瘤幹細胞的腫瘤表現出對化療和放療的耐受，並於不良預後相關，因此有必要發展新的針對這些腫瘤幹細胞的治療方法。傳統的化療有助於清除腫瘤，導致最初的臨床和病例緩解。然而，隨後可能會發生更具侵襲性和耐藥性表型的複發和轉移，導致死亡率上升。因此針對腫瘤幹細胞的治療有望解決這一問題。關於腫瘤幹細胞靶向治療，請聽下回分解。

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