新中國醫藥史：老抄國外怎麼行，中國人也能做新葯

來自專欄雲鋒金融|行業研究面面觀

雲鋒導語

今年對於中國葯企來說，將面臨一個重大時刻——食葯總局要求289種仿製葯在2018年底前完成「一致性評價」。有評論認為，此舉將大大刺激國內創新葯的發展，然而現實卻是期限將近，達標的葯企寥寥。

對於仿製葯佔9成以上的中國醫藥市場來說，為何一些葯企缺乏「達標」的動力？人們「國產葯不如進口葯」的印象是如何形成的？中國醫藥，又是否最終能實現中國製造2025的宏偉目標？

1.抗生素大爆炸和中國三大神葯

對於解放前的中國人來說，得場癌症不容易——因為很多人還活不到得癌症的年紀。

民國時候，中國人均壽命只有可憐的35歲。除了戰亂，疾病是早夭的主因。

直到新中國成立，中國的人均壽命從世界吊車尾的水平穩步提升。

這首先跟新中國政府對全民衛生的重視分不開：

▍在1950-1952年朝鮮戰爭期間，中國在城鄉開展了廣泛的愛國衛生運動。圖為人們上天入地消滅「四害」之一的麻雀。客觀地說，這批風風火火的運動很大程度上改善了廣大城鄉的衛生面貌。來源：華聲論壇

第二個重要原因，是人類在醫藥上的重大突破。

青黴素在二戰戰場上的神奇表現，讓西方的製藥公司開始有意識地「篩選」抗生素。短短一、二十年間，人類相繼發現了金黴素（1947）、氯黴素（1948）、土霉素（1950）、制黴菌素（1950）、紅霉素（1952）、卡那黴素（1958），史稱「抗生素大爆炸」。

對人類文明來說，抗生素大爆炸不亞於「宇宙大爆炸」。就拿咱中國文明為例，從夏商到民國這幾千年歷史，中國的人均壽命只從18歲提高到35歲。對於我們的祖先來說，日常生活中若不小心弄得頭破血流，面臨的可能是感染致死——因為沒有抗生素！

抗生素爆炸，使得那些細菌相關的疾病得到有效治療，人們再也不用擔心破個皮流個血就一命嗚呼，整個人類的壽命一下子就上來了。對當時的中國人來說，最難忘抗生素的是1950年誕生的土霉素。

▍一瓶歷史悠久的土霉素藥盒照片

土霉素作為四環素的一種，在「包治百病」這點上堪比LV。從痢疾、沙眼到肺炎、中耳炎、結膜炎……它都有顯著效果。

土霉素屬於「生物武器」，在消毒殺菌這件事上，當時還有兩大「化學武器」：紅汞和龍膽紫——俗稱紅藥水和紫藥水。

▍紅藥水和紫藥水

如今，這幾種葯在中華大地幾乎絕跡，原因很簡單——「有毒」：

• 土霉素吃完容易嘔吐，對腎臟毒性大，現在主要用來治療狗拉肚子和魚缸消毒；
• 紅藥水和紫藥水，消毒效果不咋滴，但一個含有毒性超強的汞，一個對皮膚染色的效果相當於紋身，還致癌。

可是，在建國後相當一段時間內，土霉素、紅藥水和紫藥水，堪稱「三大國民級神葯」——因為人們沒得選。

《西安晚報》的一篇回憶上世紀50年代住院經歷的文章，生動描繪了當時人們住院用藥的情形：

「打過麻藥手術時，我感覺到提腸翻肚的陣痛，護士幫我擦頭上黃豆大的汗珠。做完手術，下午回到病房。那時住院做手術不打針不輸液，只吃消炎藥，土霉素四環素。由於那時做的是傳統張力手術，手術和患者恢復時間都比較長，疼痛癥狀也比較明顯。」

——《在五院第一次享受公費醫療》

那時公費醫療是有了，但新中國的現代醫藥工業幾乎從零起步，建國後各地開始興建一些小藥廠；而1957-1960年，蘇聯援建中國的三大抗生素企業東北製藥廠、華北製藥廠和太原製藥廠開始投產，一舉改變了中國「不能生產抗生素」的現實。

▍位於石家莊的華北製藥廠，曾是這座城市的地標建築之一。

但總的來說，改革開放前，中國的醫藥工業總體仍然擺脫不了缺醫少葯的窘境[7]。

2.改革開放帶來了合資葯

既然本國的不行，那就求助外國，畢竟人民群眾的健康才是根本。

1978年，國家醫藥管理總局成立。在改革開放、解放思想的大背景下，醫藥總局破天荒地跟國外先進醫藥巨頭接觸，嘗試在中國建立醫藥合資企業。而首次接觸的葯企，來自日本。

要知道在那個時候，許多人仍然視資本主義和市場經濟為洪水猛獸。很多幹部去深圳考察，看到深圳「除了紅旗，哪裡都像資本主義」的景象，都會嚇得差點暈厥過去——可見思想上的「開放」，很難。

於是，對於跟日本大冢公司的談判，有人批評為「漢奸賣國」。

但「漢奸」二字，對於中方負責談判的林棟，毫無殺傷力。

1923年，出生於台灣新化的林棟，在日本學醫時恰逢抗戰爆發。按捺不住愛國熱情的林棟，在畢業當天即離開日本，第三天後返回祖國。回國後的林棟，加入了八路軍，並利用醫學特長，在太行山區製藥廠擔任研究部主任。

所以1949年，北平解放的時候，年僅26歲的林棟，帶著他在太行山藥廠的40多名弟兄，來接管日本人留下的北平製藥廠。

1979年，精通日語、英語的林棟被派到剛成立的醫藥管理總局外事局工作。而他上任後的第一個任務，就是負責跟日本大冢公司的合資談判。

從當年漂洋過海回國抗日，到如今重返崗位跟日本人談判，世事變幻、滄海橫流，不變的是林棟對國家的忠貞和奉獻。於是，頂著「漢奸胚子」罵名的林棟，不懼壓力推進跟日方的談判，終於「修成正果」：

1980年8月2日，中國第一家中外合資葯企——中國大冢製藥誕生，由此拉開了中外合資建葯企的序幕。

▍1984年3月5日，中共中央書記處書記、國務委員谷牧同志在本公司視察工作圖片 來源：中國大冢製藥有限公司官網

隨後，中外合資的上海施貴寶、無錫華瑞、西安楊森和蘇州膠囊紛紛建立並投產，跟大冢一起被稱為合資葯企的「老五家」。

外資葯企第一次讓國人感受到了原來「醫藥還可以這麼玩」：

• 大冢首次將PP塑料輸液瓶引入中國；
• 華瑞讓中國葯企真正見識到什麼是無菌生產；
• 楊森的醫藥代表模式對國內葯企無疑是商業上的啟蒙；

▍「兩片，史克腸蟲清」，靠這一洗腦廣告語，中國史克的阿苯達唑片迅速取代「寶塔糖」，成為驅蛔蟲藥首選。史克的廣告營銷，啟發了後來包括保健品在內的眾多公司。

3.老祖宗留下的寶貝

合資藥廠給廣大人民切切實實帶來了好處，但對於中國本土葯企來說，就不一定了。

原本在70、80年代，遍布全國的各地小藥廠，在面對合資藥廠的逐波來襲時，可以說毫無招架之力：

以往這些本土藥廠，在地方的扶持下，產品不愁銷路——生產出來拉給當地醫院藥房就行。但合資企業一來，無論從產品還是經銷渠道上，都形成了絕對的競爭力，導致國產葯淘汰率高，在同質競爭下，國產葯的價格一降再降——這也成為了日後人們認為國產葯「物不美價廉」的印象來源。

與其被價格戰拖死，倒不如破釜沉舟搞研發。

研發啥呢？這對於那時大多數藥廠的研究員來說，真是兩眼一抹黑的問題。

當時浙江一家小藥廠新上任的廠長李邦良，無奈之中開始翻看一份過去的卷宗——廠里有一批沉睡多年的藥品生產批文，也許能從舊物中淘到寶？

他選擇了最穩妥的中藥——冬蟲夏草菌粉，然後用當時最先進的生產技術——膠囊，等到這款對咳嗽、腎病有顯著療效的「百令膠囊」上市時，距離最初的研發一共耗時了14年。

這時間是值得的。百令膠囊上市後，迅速佔據了浙江省醫藥銷售的榜首，這家小藥廠也從一眾藥廠里脫穎而出，成為杭州的明星企業。

接下來，這家藥廠屢次大膽「突破」：和美國紐約富春公司共同投資組建了合資企業，之後合資企業不斷大家研發投入、產品線日益豐富。

這家藥廠，就是今日擁有736億市值的華東醫藥。

但對於同時代大多數中國葯企來說，並不是每家都能幸運地從傳統中藥里「鹹魚翻身」，而從零開始的現代醫藥研發又難上加難。

那咋辦呢？

只有仿製一條路。

4.仿製葯心酸史

改革開放之初，國家一方面鼓勵外資帶來先進位葯技術，一方面也大力扶持本土葯企發展——扶持的方式也很直接：葯企負責仿製，監管在審批標準上給予「寬進」。

客觀地說，這一戰略在很短時間內就實現了第一目標——從無到有。

在2000年前後，短短一二十年，中國通過仿製，完成了對常見進口葯的覆蓋，目前市場規模已超過5000億人民幣。毫不誇張地說，中國現在叫得上名字的葯企，都是靠仿製起家。

據食葯總局的統計，截至2015年中國已有藥品批文18.9萬個，化學藥品有12.2萬個，95%以上是仿製葯——也就是說，現在市場上大部分都是國產仿製葯。

然而，國產仿製葯的名聲卻很差：在長期的「實踐」中，仿製葯被冠以「療效差」、「雜質多」等各種評價。

▍關於仿製葯「低仿」的報道常見諸媒體 來源：網易《另一面》第1163期

國產仿製葯質量真的這麼差？

某種程度上是的。2012年2月13日，國務院印發了《國家藥品安全「十二五」規劃》，明確提出「部分仿製葯質量與國際先進水平存在較大差距」。

▍《國家藥品安全「十二五」規劃(全文)》部分截圖 來源：國務院網站截圖

這部分歸因於歷史限制。

需要明確指出的是，當時藥品監管部門對於仿製葯放鬆審批標準，是有歷史背景的：一直到2000年前，中國還是處在一個藥品緊缺的狀態，所以當時最緊急的任務是先解決有沒有的問題，再解決好不好。

那時，地方的藥品監管部門就有發放藥品批文的權力，在審核標準上普遍低於國標。等到2000年，國家統一藥品審批權時，許多老的地方批文就「搖身一變地標轉國標」，這使得一批打著國標名號的藥物，質量並不那麼過硬。

後來，由於一些其他原因，中國藥品審批在2001-2007年存在一個「膨脹期」，也使得一些藥物「渾水摸魚」上市。

這確實帶來一些棘手的問題。

要知道，藥品跟一般商品不一樣。一般商品「一分錢一分貨」，越貴質量越好；但葯這東西不一樣，從化學理論和倫理角度，同一種葯甭管賣10塊還是100塊，藥效應該保持一致。

但拋開歷史原因，國產仿製葯為啥就是不太給力？中國人模仿能力之強舉世公認，為啥抄一個葯就是抄不好？

這就涉及到仿製葯的第二種特殊性：原料葯不是葯，會製劑才是王道。[3]

原料葯指的是化學合成藥的有效成分，這個相對比較容易做——因為只要知道了有效成分的分子式，用化學方程式教的方法合成就行，所以中國許多藥廠其實幹的是化工廠的活兒。

難就難在原料葯下一步的製劑——生產工藝。原料葯一般是結晶，而我們一般吃到的是藥片兒或膠囊，如何把原料結晶變成藥片兒和膠囊，就是製劑的精華所在。

講真，由於我國醫藥基礎薄弱，在製藥工藝上實在不擅長，因為這玩意兒需要一個很玄的東西——工業底蘊，短時間內想霸王硬上弓地提高，很難的。

▍仿製葯某種程度上就好比蒸饅頭，我們能造麵粉，能造蒸籠和酵母，但由於手藝不行，別人能蒸出蓬鬆的大白饅頭，我們這很可能蒸出一坨麵疙瘩

同時，過於寬鬆的制度環境，導致葯企沒有改進質量的動力。

一方面，中國的藥廠數量之多，遠超其他國家，醫藥生產許可通過監管發放批文來獲得，在之前地方保護主義的「加持下」，是個藥廠就有可能獲得大量批文，這個葯不行換個葯生產繼續賺錢；

另一方面，生產出來的葯是國家招標、醫保買單，而在國家標準不高的情況下，每個人都符合標準，既然「大家都一樣」，招標標準最終淪為「誰便宜買誰」。

兩方面疊加，出現的詭異情況是：葯企靠批文總能活下去，然後靠打價格戰掙營收。在價格過低的情況下，為了保證利潤，就只能犧牲品質。

甚至有地方食葯監系統的專家一語道破天機：

「要求20分可以及格，企業做到21分就可以，做多了就覺得是浪費。」

5.產業升級是王道

但事情永遠都在起變化。

時代在前進，當中國不再缺醫少葯，對藥品質量的追求必定是未來產業發展的重中之重。

早在「十二五」之初（2012年），政府就提出用10年時間推動仿製葯比肩原研葯質量和療效，實現仿製葯與原研葯互相替代。

直至2016年《國務院辦公廳關於開展仿製葯質量和療效一致性評價的意見》出台後，仿製葯一致性評價工作才有實質進展，同年，國家食品藥品監督管理總局（簡稱「CFDA」）公布讓仿製葯聞風膽寒的「289目錄」：

針對老百姓最常用的289種仿製葯，相關葯企必須要2018年底前完成一致性評價，完不成的將不準再生產。

關於一致性評價，類比理解就是，以前國家標準要求葯企有麵粉、有蒸籠和酵母就行，現在則要求蒸出跟別人一樣的大白饅頭，蓬鬆可入口。

然而，早有企業看清未來優勝劣汰的大勢，走在了政策和友商前頭。

1990年，江蘇某地一家小藥廠，來了位新廠長。

這位名叫孫飄揚[9]的廠長時年32歲，從技術員起家，歷任科長、副廠長，算是年輕有為。早在他當廠長之前，孫飄揚就愛琢磨醫藥製造，自然而然等他當上廠長，他就想著怎麼把廠子的研發搞起來。

在90年代的時候，癌症對中國人來說無異於不治之症，而對腫瘤的研究和醫藥更是極度缺乏。於是孫飄揚決定，從腫瘤類藥物的仿製研發入手。

這個轉變可謂極大。要知道在這之前，這家藥廠的最主要產品是紅藥水，在這之後，該廠獲得了強勁抗癌藥VP16針劑的專利，這款藥專攻肺癌，配合膠囊工藝療效更好。

於是，該廠的抗癌膠囊上市當年就帶來了34%的銷售增長。

之後，孫飄揚花費120萬元收購中國醫科院葯研所開發的一款抗癌新葯一環磷醯胺，三年後這款葯獲批上市，成為該廠擁有自主產權的第一款的新葯，一上市即成為抗癌新星。

接連取得成功之後，孫飄揚索性將研發進行到底：大量投入資金，建設更大的研發團隊，向創新葯領域進軍。

2014年10月，全球首個獲批用於治療晚期胃癌的小分子抗血管生成藥物-阿帕替尼。中國是胃癌大國，阿帕替尼的誕生解決了三線及三線以上的晚期胃癌患者的治療難題。

阿帕替尼是我國第一個真正意義的創新葯，也是我國醫藥史上的里程碑。而這家藥廠，也從40年前一個小小的紅藥水廠蛻變成了如今的「研發一哥」——恆瑞醫藥[8]。

中國醫藥原創，厚積薄發

中國的醫藥創新，更有來自學術界的推動。

改革開放之前的醫藥研究，主要來自軍事系統里的科研院所——軍事系統有提供藥物臨床研究方的環境。

改革開放後國門打開，一大批中國的醫學生遠赴海外留學，帶回海外先進的藥物研發理念。跟前輩們相比，新時代的醫學生們更具商業眼光，在醫藥產學研上更具想法。

這兩股研發力量，在21世紀的第二個十年，紛紛結出碩果：

2011年，浙江某葯企的肺癌靶向葯埃克替尼上市，療效超過國外母葯厄洛替尼，打響了中國仿製葯從「me too」到「me better」的第一槍，被譽為新中國醫藥領域的「兩彈一星」。這家葯企的負責人，即是學成回國創業的醫學生。

2013年，中國某葯企以2.33億美金的價格將某小分子抑製劑的研發銷售權（中國外）轉讓給德國Merck——中國在醫藥創新上難得的一次「逆向輸出」，該葯企的領導人為業內有名的生化系教授。

2015年，中國醫藥原創更是喜報頻傳。

深圳某葯企的西達苯胺（HDAC抑製劑，常用於淋巴癌治療）上市，算是中國醫藥界具有里程碑意義的一件大事。西達苯胺則是完全由中國人自主研發和發現分子式的藥物，是迄今為止中國最具原創性的藥物。

▍西達苯胺結構式，跟國外原研藥物具有完全不同的「骨架」

而這年，屠呦呦因為發現青蒿素獲得諾貝爾生理學或醫學獎，則將中國原創醫藥的「豐收」推向了高潮！

原本，青蒿素項目的發起是為了解決軍隊面臨的瘧疾問題。屠呦呦團隊從中國古代典籍中獲得啟發後，開始嘗試從青蒿中提取有效成分，經過種種探索和失敗後，最終成功掌握了青蒿素的成熟提純和用藥技術。這種完全由中國自主研發的全新藥物，一舉殲滅了橫行人類文明幾千年的瘧疾，是中國醫學界給人類的巨大貢獻。

屠呦呦獲獎的同年，中國醫藥生物技術十大進展出爐，包含有脊髓灰質炎滅活疫苗、手足口病疫苗、埃博拉疫苗、人造角膜和動物基因編輯等前沿成果。

中國企業界和學術界，對於醫藥自主創新的開拓和堅守，令人振奮不已。他們取得的成就，不僅折射出改革開放以來，中國醫藥人不懈奮鬥、自主研發的創新精神，更昭示了中國藥物原創的未來。

最後說句特俗但真誠的話，中國醫藥史的前景，我們拭目以待。

作者：游凡，陳薈竹。

封面：來自http://stock.tuchong.com

參考資料：

[1].《土摩托：國產葯的質量差在哪？》http://www.guancha.cn/TuMoTuo/2015_03_06_311249.shtml

[2].《聚焦|基葯一致性評價大限漸近，為何達標品種寥寥？》http://china.caixin.com/2018-04-16/101234879.html

[3].《仿製葯提效，一場攸關中國人健康的改革風暴 | <財經>封面》http://yuanchuang.caijing.com.cn/2017/1205/4372295.shtml

[4].《林棟，從抗日戰士到合資先鋒》，《中國醫藥報》2004年6月29日，作者王曉東

[5].知乎問答——「中國科技方面有什麼弱項？」來自Hansel 的答案

[6].《Discovery and development of artemisinin》，《中國科學》雜誌社，http://engine.scichina.com/publisher/scp/journal/CSB/62/18/10.1360/N972017-00320?slug=full%20text

[7].《中國葯企管理協會紀念改革開放40年座談會舉行》，新華網，http://www.sd.xinhuanet.com/jkpd/2018-04/02/c_1122627062.htm

[8].《恆瑞抗腫瘤葯的開發和布局策略》，醫藥魔方，http://www.pharmcube.com/news/article/3051

[9].《把握命運，勇闖未來》，華商韜略對於孫飄揚的簡介，http://www.hsmrt.com/sunpiaoyang/6594.html

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