結直腸癌肝轉移的多學科綜合治療（MDT）診治經驗

中國醫學科學院腫瘤醫院是建國以來建立的首家腫瘤專科醫院，50餘年的發展歷程，醫院對各器官系統的腫瘤診治都積累了豐富的經驗，其中多學科綜合治療（MDT）的理念更是貫穿於患者的治療始末。本報特邀醫科院腫瘤醫院腹部腫瘤外科的專家，在介紹MDT團隊運作模式和經驗的同時，通過解析1例乙狀結腸癌肝多發轉移及腹膜後淋巴結轉移患者的診治過程，向讀者展示多學科綜合治療在腫瘤患者，特別是晚期腫瘤患者治療中所具有的重大意義。MDT運作模式及經驗介紹MDT團隊發展歷程中國醫學科學院腫瘤醫院是建國以來國內首家腫瘤專科醫院，也是亞洲地區最大的腫瘤防治研究中心，早在建院之初就制定了以多學科綜合治療為模式的發展方向。上世紀70年代，我院臨床腫瘤學專家最早提出了綜合治療的概念，即根據患者的全身情況、腫瘤病理類型、侵犯範圍和發展趨勢，有計劃、合理地應用現有治療手段，制定出個體化綜合治療方案，以期大幅度提高腫瘤治癒率、延長生存期、提高患者生活質量。隨著對腫瘤綜合治療認識的不斷深入，這一概念在隨後的臨床實踐中不斷被加以完善和補充，並得到了同道的廣泛認可。我院建立了多學科的綜合查房制度，一直堅持至今並不斷完善。最初多學科查房主要關注術後輔助治療的患者，所有經過根治性治療的患者均需要經過綜合查房討論，確定下一步輔助治療方案。此後，多學科綜合查房的內容得到逐步擴展，涵蓋包括術前診斷和評估、治療方案的設定、治療過程中隨訪及治療方案的更改等所有腫瘤診治環節。隨著外科治療結直腸癌肝轉移（CRLM）技術的不斷進步，新化療藥物及靶向藥物的不斷出現，治療手段、治療理念不斷更新，我院在原來胃腸道腫瘤綜合治療組的基礎上，成立了專門針對CRLM治療的MDT，並積累了豐富經驗。優秀MDT團隊的特點及優勢運行良好的MDT團隊應該具備以下的特點和優勢。固定的人員組成我院CRLMMDT團隊由影像診斷科、肝膽外科、胃腸外科、腫瘤內科、放射治療科、介入治療科、病理科等科室組成，各科均有副主任醫師以上人員參加並相對固定。我們要求每位參加MDT討論的醫生，不但要熟悉本專業的最新治療理念及臨床證據，也要熟悉其他學科的發展方向，掌握CRLM綜合治療的原則。此外，還要明確本專業在不同期別CRLM治療中所具有的地位、優勢，乃至存在的缺陷。完善的管理及組織形式完善的組織形式是保證MDT良好運行及長期發展的基礎。我院CRLM的MDT團隊由國內知名專家擔任主席，各學科委派1名青年骨幹擔任秘書，在固定地點，每周進行1次多學科討論。在討論之前，由各科秘書收集需要討論的病例，並提前通知所有參加人員，每次討論均有詳細記錄並歸入患者病案，確定治療方案後儘早給予治療。不斷總結，自我提高雖然CRLM綜合治療近年來有了極大進步，但仍存在許多爭論和盲點，MDT模式一方面可以為患者制定目前最適宜的綜合治療方案，另一方面，通過對已往病例隨訪及治療效果的總結，可不斷提高團隊中整體人員對疾病的認識。同時，各學科定期組織相關專家介紹本學科最新研究進展，有利於所有參加討論的醫生掌握最新研究成果及臨床證據，並用以指導臨床實踐，提高整體治療水平。發現臨床問題，推動臨床研究通過高水平的MDT討論，有助於發現目前需要解決的臨床問題，也有助於發現目前臨床試驗證據可能存在的缺陷，通過多專家討論有利於推動開展高水平的臨床研究，有利於提高團隊的學術水平。多年實踐表明，腫瘤綜合治療是目前CRLM以及絕大部分惡性腫瘤的最佳治療模式，高水平的MDT團隊是為患者制定最佳治療方案的保證，也是提高本單位腫瘤治療水平、提升臨床研究能力及學術水平的最佳途徑。病例簡介患者男性，47歲，因「大便帶血2個月」收住院。治療前檢查及診斷2011年4月結腸鏡檢查：乙狀結腸癌。活檢病理檢查結果（院內會診）：腺癌。腹部及盆腔CT檢查：考慮乙狀結腸癌，腹膜後多發小淋巴結，肝內多發轉移瘤。實驗室檢查：癌抗原19-9（CA19-9）196.9U/ml，癌胚抗原（CEA）64.21ng/ml。入院診斷：乙狀結腸癌，肝多發轉移。治療過程2011年5月~9月接受9個周期化療＋靶向治療（FOLFOX6+西妥昔單抗）後，肝臟腫瘤明顯縮小，CA19-9降至54.68U/ml，CEA降至18.26ng/ml。MDT評價治療效果，結腸原發病灶和肝臟轉移病灶均為腫瘤部分緩解（PR）。2011年10月行乙狀結腸癌姑息性切除術。2011年11月術後複查CT，發現肝臟腫瘤最大徑增至7.4cm，腹膜後轉移淋巴結較前增多增大，CA19-9增至295.2U/ml，CEA增至89.54ng/ml，考慮疾病進展（PD），遂行肝多發轉移瘤不規則切除術。2012年1月~2月行同步放化療治療腹膜後淋巴結轉移。患者檢查圖片資料影像學檢查2011年4月新輔助化療前腹盆CT乙狀結腸癌伴周圍脂肪間隙內淋巴結轉移；腹膜後多發淋巴結轉移；肝內多發轉移，大者7.2×5.4cm（圖1）。2011年9月化療後複查腹盆腔CT乙狀結腸擴張欠佳，局部腸壁略增厚，管腔略狹窄，同前大致相仿；乙狀結腸周圍脂肪間隙內索條影、斑片影及小結節影，部分較前縮小，大者約1.0×0.8cm。肝臟多發轉移瘤較前縮小，大者位於右前葉，大小約4.3×3.3cm（圖2）。2011年9月化療後複查腸鏡結腸距肛門18cm潰瘍型腫物，管腔狹窄（圖3）。2011年11月乙狀結腸癌切除術後複查CT乙狀結腸切除術後，肝臟多發轉移瘤較前增大，約7.4×5.7cm；CT可見腹膜後淋巴結轉移（圖4）。2011年12月肝切除術後複查CT肝右葉Ⅵ、Ⅷ段切除術後改變，腹膜後多發淋巴結，最大徑0.7cm。直腸吻合口術後改變（圖5）。病理學檢測及預後2011年10月原發灶切除後病理學檢查直乙交界處中分化腺癌，癌組織退變不明顯，符合輕度治療後反應，腫瘤侵透深肌層達漿膜下脂肪並形成癌結節，淋巴結查見轉移性癌（5/7），切緣未查見癌。2011年11月轉移瘤切除術後病理術後標本大體表現見圖6。顯微鏡下所見：符合肝內多發轉移性結腸癌，伴黏液分泌；癌組織退變不明顯，治療反應不顯著；肝周圍見灶性肝細胞脂肪變性伴匯管區炎細胞浸潤。免疫組化結果：CDX2（3＋），CK20（2＋），CK7（－），CK19（2＋）。放療靶體積設定及治療後CT檢查2012年1月~2月術後同步放化療治療腹膜後淋巴結轉移放療靶體積（圖7），大體轉移淋巴結（GTVnd）包括腹膜後腫大淋巴結，GTVnd三維外擴0.5cm為計劃腫瘤靶體積（PGTV）；大體腫瘤靶體積（CTV）包括腹主動脈旁淋巴結引流區及PGTV（腹主動脈旁a2及b1區），CTV外擴1cm為臨床靶體積（PTV）。處方劑量，PGTV60Gy/2.4Gy/25f，PTV50Gy/2.0Gy/25f。同步放化療，伊立替康40mg/m2d1，卡培他濱1600mg/m2d1~7，西妥昔單抗250mg/m2d1，每周方案，放療期間連用2周、停1周。期間骨髓抑制Ⅲ度，皮疹Ⅱ度，噁心嘔吐Ⅰ度，對症支持後順利完成治療。2012年3月複查CT患者術後恢復良好，放療後第1次複查，腹膜後淋巴結基本消失（圖8），肝臟及乙狀結腸未見明確複發轉移跡象。註：本文病例部分內容摘自蔡建強教授主編的《結直腸癌肝轉移外科治療策略與實踐》一書。MDT討論薈萃外科專家點評大約23%~51%的新髮結直腸癌患者會發現同時性肝轉移，需要對原發灶和轉移灶的可切除性進行系統評估，制定個體化綜合治療方案。患者分類及治療原則根據肝轉移灶情況，患者大致可分為3類：①不可切除肝轉移灶（超過2個肝葉多發轉移，病灶＞5個）；②潛在可切除肝轉移灶（分布2個肝葉轉移，病灶≤4個）；③可切除肝轉移灶（局限於1個肝葉轉移）。第1類患者，傾向全身系統化療＋手術切除原發灶（預防原發灶導致的出血、梗阻、穿孔等）。第2類患者，依據全身狀態、病情進展中原發灶和轉移灶的生物學特性，選擇切除原發灶＋系統化療，再切除轉移灶；或全身系統化療後，同期/分期切除原發灶和轉移灶。第3類患者，依據具體情況給予系統化療，同期切除原發灶和轉移灶；或分期切除加系統化療。手術切除是CRLM患者獲得根治性治療和長期生存的最佳治療方式。本例患者治療方案本例患者屬於第2類，經術前MDT評估全身狀態、原發灶和轉移灶情況，考慮原發病灶無明顯出血、腸道梗阻、腸穿孔等首選手術的必要條件，選擇先行新輔助化療後分期切除原發灶和轉移灶。全身化療可達到整體病情控制，穩定病灶；化療期間可觀察是否有肝內或肝外新病灶，為確定後續治療方案尋找臨床證據；雖然存在多葉肝轉移灶，但都是較為簡單的外科手術位置；分期切除間隙，轉移灶短期變化不會影響肝臟結構和功能。治療結果分期手術最大限度減少了一次手術創傷，並最大限度保證了根治性手術；未出現風險累積，增加患者併發症發生率及圍手術期死亡率，為術後進一步輔助同步放化療提供了有利條件，以取得較好的治療效果。腫瘤內科專家點評手術切除是CRLM最有效且有可能獲得根治的手段，但診斷時＞80%的肝轉移灶不可手術切除CRLM切除術後，仍有75%~80%的患者在術後出現肝內複發和（或）肝外轉移。提高CRLM切除率，減少術後複發，進一步提高患者無複發生存（RFS）和總生存（OS），是CRLM綜合治療面臨的任務，化療在這方面發揮了重要作用。其他實體瘤肝轉移灶的化療多為姑息性治療，CRLM的化療則應依據患者預後不同，設定不同的治療目的和策略。此外，要充分考慮治療對患者整體狀況、肝功能、術後併發症的影響以及轉移瘤的切除時機。疾病分類及相應治療原則依據疾病狀態、治癒可能性及患者全身狀況，CRLM的內科治療同樣可分為3種，並採取不同的化療策略。第1種，可切除肝轉移灶。有治癒可能，患者5年RFS為20%~30%。對這類患者應積極施行手術切除，根據轉移灶的數目、原發灶狀態及標誌物等因素，決定聯合術前新輔助或術後輔助化療，消滅微小轉移灶，進一步提高OS。第2種，潛在可切除肝轉移灶。這類患者如能獲得肝轉移灶切除，5年生存率可達30%左右，有效的化療是能否獲得手術切除和長期生存的關鍵。應給予最強烈、有效的全身化療，以達到降期和獲得手術切除的機會，這種化療也稱之為轉化性化療。第3種，始終不適合手術切除的肝轉移灶。肝轉移灶瀰漫分布、腫瘤負荷巨大，或同時伴廣泛、無法手術切除的肝外轉移灶，或患者一般狀況差、臟器功能無法耐受手術，治療原則應為以姑息性化療為主的綜合治療，目的是延長生存和提高生活質量。本例患者治療方案患者初診時即為乙狀結腸癌伴肝多發轉移，雖技術上可切除，但考慮原發灶周圍已有淋巴結轉移和局部進展，且肝內轉移灶多發，經MDT討論，首先採用新輔助化療＋靶向治療，待原發灶與轉移灶縮小後再適時採取手術、放療等治療方式，取得良好效果。放療科專家點評對於肝轉移灶不可手術切除的結直腸癌患者，全身化療＋靶向治療是首選。近10年來，三維適形調強和立體定向放療技術，成為仍然無法切除肝轉移灶有效的治療手段。肝轉移灶放療不僅可減輕局部癥狀，對僅有肝轉移的患者還可延長生存期。研究顯示，放療可使患者1年局部控制率為70%~100%，中位生存期為1~2年，2年生存率為30%~80%。對於可手術切除的直腸癌肝轉移的盆腔放療，尚無隨機分組或前瞻性研究，這些患者盆腔放療的意義不是很明確。回顧性研究顯示，盆腔局部複發率較高的肝轉移直腸癌術後，加盆腔放療可能降低盆腔複發率，但這些患者遠處轉移率均較高（＞50%），預後仍然很差。本例患者行新輔助化療＋靶向治療後，行原發灶及轉移灶分期切除，術後發生腹膜後淋巴結轉移再行同步放化療。局部放療可增加局控率，結合同時進行的全身化療可進一步提高療效。影像科專家點評在目前CRLM治療中，人們迫切希望影像學技術能更加準確地識別肝內、外疾病，高質量的術前影像有助於可切除性的判斷，這與切除方案同樣重要。需要接受術前化療的CRLM患者，尤其是接受奧沙利鉑＋伊立替康方案的患者，肝竇充血與脂肪變性可引發不可預知的肝臟病變。肝臟廣泛纖維化或脂肪變時，發現肝實質病變會變得較為困難，這種情況下可出現假陽性和假陰性肝臟表象。因此，負責簽發影像報告的放射科醫生同時還要熟悉影像學檢查前的化療情況，從而更好地評估。由於沒有一種影像檢查能同時滿足這些要求，有時，為獲得必要的術前信息需要進行多種影像學檢查。例如，CT主要用於常規橫斷面成像，磁共振成像（MRI）能更好地識別隱匿性肝臟病變及其與主要血管的關係，而正電子發射體層攝影（PET）可更好地排除肝外病變，MRI還可對肝臟良性腫瘤與轉移瘤進行鑒別診斷。本例患者的治療過程需要MDT團隊合作，放射科、外科、腫瘤科和內科醫生密切溝通，討論病例及影像學資料，制定適當的治療計劃，有利於尋找最佳的治療方式。
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