一致性評價研發思路分享

一般而言，開展藥學研究之前 ，如果您有清晰、完整的研發思路，那研發工作就會事半功倍。

為此，杏林葯研客總結了些關於一致性評價的研發步驟如下：

1.參比製劑質量概況初步評價

1.1評價內容

外觀、尺寸、片重、片型（膠囊劑大小、內容物狀態、裝量）、崩解（選擇有區分力的溶出方法所用的介質）、溶出曲線（先選擇4種基本介質，每介質6片，轉速可比標準調低一個檔次）、有關物質、其他必要項目。

1.2評價方法

比較各國藥典，選擇理論上最優的方法，如不能理論上判斷，就先選一個方法，不好再選另一個方法，或選另外可能的方法進行比較，或對方法進行適當調整後選擇一個最優的方法。所選定方法應有一定準確性，需進行初步驗證，重點：專屬性、溶液穩定性、膜吸附

1.3目的

（1）結果用於判斷自製產品是否與參比一致，是否需要進行處方工藝變更或原料葯變更。

（2）形成初步評價標準，用做處方工藝變更的篩選標準。

2.自製產品的質量概況初步評價

2.1評價內容

外觀、尺寸、片重、片型（膠囊劑大小、內容物狀態、裝量）、崩解（選擇有區分力的溶出方法所用的介質）、溶出曲線（先選擇最具區分力的方法，不做多介質）

2.2評價方法

同1.2，如崩解時限或溶出曲線與參比有明顯差異，則停止後續評價，直接確定本品需要處方工藝改變。待處方工藝變更完畢後，再用新處方工藝的質量評價方法，對變更前的處方工藝樣品進行評價，以判斷處方工藝變更前後的質量對比情況。

2.3目的

同1.3。

3.原料葯質量概況初步評價

3.1評價內容

性狀、有關物質、晶型、粒度、各pH值介質中溶解度及穩定性。如有關物質與參比製劑不符，則終止後續評價，認定原料葯不適用；如晶型與參比製劑不符，且晶型相同是必須的，同樣需終止對該原料葯的評價，認定原料葯不適用。篩選原料葯直至找到符合要求者。

3.2評價方法

比較各國藥典，選擇理論上最優的方法，如不能理論上判斷，就先選一個方法，不好再選另一個方法。

3.3目的

確定可用的原料葯。

4.輔料種類及質量評價

4.1評價內容

參照參比製劑處方進行輔料種類選擇，判斷不同廠家的哪些質量差異可能會影響到製劑特性，是否一種輔料有必要選擇多家樣品進行評價。

4.2評價方法

藥典常規方法，必要時用特定方法檢測；原輔料相容性試驗有關物質檢測。

4.3目的

判斷擬用於處方工藝變更研究的相應廠家的輔料對原料葯穩定性是否有不良影響，無不良影響才可用於後續的處方工藝變更研究。

5.原輔料相容性試驗

5.1評價內容

外觀、有關物質

5.2評價方法

外觀用目視，有關物質用初步選定的有關物質方法。

5.3目的

同4.3。

6.新處方工藝開發小試階段

6.1參比製劑處方工藝分析

根據輔料特性確定哪些輔料需要定量分析後確定用量，哪些輔料根據常規用量通過處方篩選確定用量。通過FDA或歐盟上市評估報告，初步判斷參比製劑工藝。

6.2處方篩選

6.2.1初步質量篩選指標

顆粒流動性、顆粒可壓性（相同壓力下片子硬度越大，可壓性越好）、崩解時限、含量均勻度、有區分力的溶出曲線。每次同時進行3個處方樣品製備，顆粒流動性不好，或可壓性不好，片劑崩解時間與參比不同，均可直接淘汰，不用壓片完成。

6.2.2處方工藝確認質量指標

含量均勻度、多種介質溶出曲線、有關物質、含量、影響因素試驗結果。

6.3工藝研究

6.3.1初步判斷指標

製備顆粒的難易、壓片或膠囊填充的難易、包衣的難易、有關物質的變化、有區分力的溶出曲線。

6.3.2最終判斷指標

見6.2.2。

6.4質量分析方法的初步建立

6.4.1原料葯標準及分析方法的建立

一般主要為有關物質的方法，根據實際情況確定是否需要變更，如需變更，應進行全面的方法學驗證：專屬性、溶液穩定性，檢測限。需要定量測定的雜質應增加進行：線性、準確度、進樣重複性、測定重複性、中間精密度、耐用性試驗、範圍。

6.4.2輔料質量標準及分析方法的建立

一般不需變更，無需進行方法學驗證。

6.4.3自製產品初步質量標準及分析方法的建立

小試過程中建立起來發分析方法主要有溶出曲線和有關物質，方法學應包含：方法的專屬性、溶液穩定性、膜吸收、準確度（常規的液相、紫外方法，排除了專屬性、溶液穩定性、膜吸收外，可認為其準確度可用於處方篩選結果評價）。

6.5小試3批放大試驗

以初步確定的處方工藝，以快速濕法制粒機，5沖旋轉式壓片機進行至少3批小試放大試驗，用初步建立的質量標準進行評價，均應與參比製劑一致。

7.新處方工藝開發中試階段

7.1中試預試樣品生產

以小試確定處方工藝樣品在廠家生產線上進行一批中試，中試樣品用初步建立的質量標準進行評價，應與參比製劑一致。

7.2中試階段質量標準及分析方法的建立

對中試1批樣品（廠家生產線生產）按小試階段建立起來的方法進行全檢，並測定多條關鍵溶出曲線，如符合預期，則以此樣品進行全面的方法學驗證，形成最終質量特性評價標準。

7.3參比及自製中試樣品全面評價對比

以7.2形成的質量標準，對參比製劑及自製中試樣品進行全面評價，重點指標：多條溶出曲線、有關物質、含量均勻度、含量，影響因素試驗。

7.4 BE預試驗

以中試質量特性與參比一致的樣品進行預BE備案及試驗。

7.4三批中試樣品生產

如預BE結果理想，則繼續進行三批（或二批，與前面一批組成三批）中試樣品生產。如BE預試驗結果不理想，則重新進行處方工藝變更研究

7.5中試三批樣品質量特性研究

以確定的方法進行三品中試樣品的質量特性與參比製劑的比較，重點指標：多條溶出曲線、有關物質、含量均勻度、含量。

7.6穩定性研究

如三批中試樣品質量特性與參比製劑一致，則進行長期及加速試驗。

8.正式BE階段

8.1BE備案

完成加速3個月穩定性數據，結果理想，則進行BE備案。

8.2BE試驗

如前期預BE試驗結果可用，可直接進行正式BE試驗，如更換了試驗單位，或其他原因，則應重新先進行預BE試驗。

一般情況下進行餐前、餐後各24例試驗，必要時需增加受試者例數。

9.申報資料撰寫

完成上述工作後，一個月內完成全部申報資料的撰寫，因此應在上述每個階段研究工作完成後均應及時完成申報資料相關部分。

以上所述，希望能對正在進行一致性評價工作的葯研人有所幫助。不當之處，也歡迎大家批評指正！

文章轉與 杏林葯研客