炎症性腸病治療的新概念

本文原載於《中華消化外科雜誌》2016年第12期

炎症性腸病是一類特殊的腸道炎性疾病，其具 有「三高二低」的特徵（患病率、致殘率和癌變風險 高，治癒率和發病年齡低）。目前，炎症性腸病的發 病率有逐年上升趨勢，其發病群體趨於年輕化，且復 發率和術後併發症發生率較高，炎症性腸病成為當 今最具挑戰性的疾病。其治療方式仍以內科治療為 主的多學科協作治療模式，近年來隨著基礎研究的 深入，出現了很多新型藥物及對傳統藥物新的治療 觀點，由此也衍生出新的治療策略。

１ 炎症性腸病的精準治療

目前炎症性腸病臨床診斷與治療的主要困境包 括早期診斷率低，缺乏個體化篩查分子指標；分類不 準確，缺乏精確分型的依據；治療效果欠佳，缺乏抑 制炎症進展的有效手段。炎症性腸病患者常需終身 服藥，部分患者藥物治療的療效並不滿意。近年來， 使用英夫利昔單克隆抗體或糖皮質激素誘導緩解， 免疫製劑維持緩解已經成為治療炎症性腸病的慣有 思維。然而，兩項對比單獨使用英夫利昔單克隆抗 體、單獨使用咪唑硫嘌呤和聯合使用兩類藥物療效 的隨機雙盲試驗，分別針對重度潰瘍性結腸炎和重 症克羅恩病，其研究結果顯示：無論是單葯治療還是 雙葯治療，其疾病緩解率都不甚樂觀［１－２］。新近有 Ｉ Ｌ-１２拮抗劑、Ｉ Ｌ-１８拮抗劑、Ｉ ＮＦ-γ單克隆抗體及細 胞間黏附分子-１等製劑的使用，療效尚待觀察［３］。 目前，對於炎症性腸病患者，並無統一的治療方案， 具體治療方案常需根據患者的臨床癥狀、病程決定。 解決這些臨床問題有賴於建立炎症性腸病的精準化 診斷與治療體系。

炎症性腸病的精準化診斷與治療體系是指在治 療實踐中，可以從選擇正確的藥物、正確的劑量、正 確的患者、正確用藥時間，正確給葯途徑，逐漸落實 到疾病的標準化治療和管理。

１． １ 正確的藥物及劑量

檢測炎症性腸病患者的單核苷酸多態性，可以 預判某種藥物的敏感性及毒性，比如應用硫嘌呤類 藥物治療炎症性腸病前進行巰基嘌呤甲基轉移酶 （ｔ ｈｉ ｏ ｐｕｒ ｉ ｎｅｍｅ ｔ ｈｙ ｌ ｔ ｒ ａ ｎｓ ｆ ｅ ｒ ａ ｓ ｅ ，ＴＰＭＴ）檢測就是其中 一個優秀案例。目前，應用硫唑嘌呤和６ 巰基嘌呤 治療炎症性腸病時，在 ＷＢＣ計數正常的情況下，通 常從低劑量開始逐漸增加到最大治療劑量。這個增量策略需要數周的監測，而且不一定能達到最佳療 效。ＴＰＭＴ狀態檢測（包括 ＴＰＭＴ基因檢測和 ＴＰＭＴ 活性檢測）可以取代這個增量策略。其檢測結果顯 示：ＴＰＭＴ酶活性正常的患者可以直接使用最大劑 量的硫唑嘌呤和６-巰基嘌呤治療，患者僅需要更少 的時間就可以達到６-巰基嘌呤穩定的血葯濃度，減 少頻繁的血液檢測和降低用藥劑量（ＴＰＭＴ基因雜 合子患者中） ［４］。許多研究結果表明：應用硫嘌呤 類藥物治療炎症性腸病前進行ＴＰＭＴ檢測具有良好 的經濟效益，ＴＰＭＴ檢測在預防中性粒細胞減少症 中，至少可以減少 １ ００ ０ ０美元／ 例的醫療費用［５］。 這些研究結果越來越得到臨床醫師的認可並由美國 食品藥品監督管理局（ＦＤＡ）直接推薦。

藥物治療炎症性腸病時，血葯濃度測定及藥物 劑量調整顯得格外重要。由於硫嘌呤類藥物的最大 不良反應是骨髓抑制，因此，用其治療炎症性腸病時 用藥後常規監測全血細胞計數。目前尚無常規推廣 的血葯濃度檢測方法，Ｄｕ ｂ ｉ ｎ ｓ ｋ ｙ等［６］和 Ｏｓ ｔ ｅ ｒ ｍａ ｎ 等［７］進行的臨床研究結果顯示：６-巰基嘌呤濃度 ＞ ２３５ｐｍｏ ｌ ／ ８×１０ ^８ＲＢＣ，藥物療效更好，臨床緩解率 更高。而６-巰基嘌呤濃度＞５７ ０ ０ｐ ｍｏ ｌ ／ ８×１ ０^８ＲＢＣ， 肝臟轉氨酶會明顯升高，肝臟損傷程度會加重。但 上述研究結論由於缺乏大型多中心大樣本臨床試驗 結果驗證，暫時未被治療指南納入規範。

１． ２ 正確的患者和用藥時間

炎症性腸病內科治療的整體策略中有「升梯」 和「降梯」兩種模式，選擇何種藥物常依照主診醫師 的判斷。已有的臨床研究結果表明：早期應用英夫 利昔單克隆抗體可以降低克羅恩病的手術率、縮短 住院時間和激素用量［８］。目前可以用於臨床決策 （是否應用英夫利昔單克隆抗體）的因素包括：臨床 危險因素如吸煙、發病年齡早、狹窄性或者瘺管型克 羅恩病、伴有肛周疾病、首發癥狀為腸穿孔以及克羅 恩病術後早期複發；內鏡下活動性炎症；基因標誌物 如易感基因ＮＯＤ２、自噬相關基因１ ６Ｌ１；血清學標誌 物如炎症性腸病相關的抗體［９］。目前，尚無可以用 於炎症性腸病危險分層的模型。上述臨床和內鏡指 標數據是目前最好的能夠用於指導英夫利昔單克隆 抗體聯合免疫製劑治療高危患者的循證醫學依據。

１． ３ 基於患者的疾病自身管理

由於區域發展的不平衡，加之炎症性腸病近年 來才受到重視，很多基層醫院對該病的認識程度不 夠。雖然國內很多專家都在大力推廣、宣傳教育，在 很多情況下患者能得到炎症性腸病專家的診斷、治療、隨訪的機會有限，多數患者會被冠以「慢性結腸 炎」「功能性腸病」進行診斷與治療。即使疾病被確 診， 後續藥物治療和隨訪也存在困難。多項研究結 果表明：炎症性腸病患者可以通過自身癥狀以及糞 便鈣衛蛋白檢測試劑盒監測疾病活動度，然後定期 與醫師進行互聯網或電話隨訪。與對照組比較，基 於患者的疾病管理其依從性更好、門診就診次數更 低， 而且疾病緩解率更高、複發率更低［１ ０－１ １］。因此， 炎症性腸病患者自我監測、管理是安全有效的方式， 可以提高臨床療效、降低醫療成本。

１． ４ 精準治療的未來

目前臨床醫師可應用有限的實驗室檢測方法， 使部分患者在某些藥物的選擇上獲益。隨著精準醫 療時代的到來，我國大力推動了疾病精準醫療項目。 目前，克羅恩病的診斷分型大多使用蒙特利爾臨床 分型（即 ＡＢＬ分型），基於臨床指標（發病年齡、發 病表現類型、發病部位）進行劃分。然而，這種分型 僅用於克羅恩病的診斷，對患者的治療選擇、預後判 斷具有局限性，無法滿足疾病治療的需要。精準醫 療基於分子診斷，從分子水平闡釋發病機理。在分 子診斷時代，期望進一步探索用於發現炎症性腸病 的分子診斷標誌物（早期診斷）、用於評估炎症性腸 病預後的分子分型標誌物（疾病分型層）以及用於 治療的分子靶向標誌物（特殊治療）。

２ 炎症性腸病的幹細胞治療

炎症性腸病是一類以腸道免疫功能紊亂為表現 的疾病群，免疫細胞及其分泌的細胞因子在疾病的 發生髮展中起著重要作用。幹細胞（包括間充質干 細胞、造血幹細胞等）因其多向分化及免疫調節能 力，成為炎症性腸病治療的一種新選擇，引起了臨床 醫師的廣泛關注。

２． １ 間充質幹細胞

２． １．１ 骨髓來源間充質幹細胞（ＢＭ ＭＳＣｓ ）：目前 國內外已有不少關於 ＢＭ ＭＳＣｓ治療炎症性腸病的 研究，已經發表的臨床試驗２０餘項。張華勇等［１ ２］ 報道了１例採用異體ＢＭ ＭＳＣｓ治療的克羅恩病，該 患者經藥物治療半年後病情仍無緩解，克羅恩病活 動性指數為２３７，經間充質幹細胞治療後複查結腸 鏡見潰瘍癒合。２０１４年，Ｆｏ ｒ ｂｅ ｓ等［１ ３］報道了１６例 難治性克羅恩病採用同種異體 ＢＭ ＭＳＣｓ靜脈注射 治療的Ｉ期臨床試驗，細胞注射量為 １０ ６／ ｋ ｇ ；隨訪 ６周後， １２例患者對治療有反應，克羅恩病活動性指 數下降＞１００， ８例達到臨床緩解，克羅恩病活動性指數約１ ５０， ７例達到內鏡下緩解，克羅恩病內鏡嚴 重程度指數＜３。 ２． １． ２ 脂肪來源間充質幹細胞（ＡＳ Ｃｓ ）：ＡＳＣｓ較 ＢＭ-ＭＳ Ｃｓ有很大的優勢，動物實驗研究結果顯示： ＡＳＣｓ治療克羅恩病安全有效，與 ＢＭ-ＭＳ Ｃｓ效果相 似［１ ４］。然而關於ＡＳ Ｃｓ治療炎症性腸病的臨床試驗 較少。２０ １６年 Ｇａ ｒ ｃ í ａ  Ａｒ ｒ ａ ｎ ｚ等［１ ５］報道的最新一項 臨床試驗結果顯示：研究團隊在陰道黏膜下和瘺管 中注射 ＡＳＣｓ （２ ００萬細胞）治療克羅恩病直腸陰道 瘺，隨訪５ ２周， ６ ０％患者瘺管完全閉合，未發生干細 胞治療相關不良事件。一項３期隨機對照研究採用 ＡＳＣｓ的成品 Ｃｘ ６ ０ １治療２ １ ２例克羅恩病合併肛瘺 患者，其研究結果顯示：常規治療甚至生物製劑治療 無效者，Ｃｘ ６ ０１治療的療效較為滿意［１ ６］。

２． ２ 造血幹細胞

造血幹細胞是一類最初在骨髓、血液和臍帶發 現未成熟的細胞，具有自我更新和向成熟血細胞分 化的能力。最初，造血幹細胞主要是用於治療造血 系統惡性腫瘤。隨後在動物實驗的基礎上，造血干 細胞逐漸應用於免疫介導性疾病，尤其是用於治療 常規治療無效的免疫性疾病。

造血幹細胞是幹細胞治療炎症性腸病最先採用 的細胞治療方案。該治療手段的出現源於對同時患 有炎症性腸病及惡性血液系統腫瘤患者行造血干細 胞移植後，炎症性腸病出現臨床緩解或內鏡下緩解 的個案報道。綜合回顧近年來開展的造血幹細胞治 療炎症性腸病的臨床試驗發現：造血幹細胞移植的 確能夠使某些難治性炎症性腸病患者的病情得以緩 解，生命質量顯著提高，避免大劑量使用激素，有一 定應用前景［１ ７－１ ８］。但造血幹細胞治療炎症性腸病 仍處在研究階段，存在一定缺陷，已有研究針對其可 能出現的風險進行評估［１ ９］。（１）各研究結論缺乏說 服力，需進行大樣本量，長時間隨訪的臨床試驗以得 出更為可靠的結論。（２）造血幹細胞治療炎症性腸 病仍存在一定的複發率。（３）造血幹細胞尤其是同 種異體造血幹細胞的治療風險較大。（４）造血干細 胞治療潰瘍性結腸炎的研究數據較少［２ ０］。雖然上 述潰瘍性結腸炎患者均通過行造血幹細胞移植使病 情獲得緩解，但由於例數過少（３例），難以證實造血 幹細胞對潰瘍性結腸炎的有效性［１ ７］。

２． ３ 幹細胞治療的未來

雖然目前已證實間充質幹細胞治療炎症性腸病 安全可靠，但需要提高間充質幹細胞在炎症性腸病 中的治療作用：促進間充質幹細胞的歸巢能力，使到達炎症部位的細胞數量增加；通過細胞因子體外預 處理間充質幹細胞，提高其治療效應。造血幹細胞 治療炎症性腸病有較好的應用前景，可使部分患者 達到治癒。然而，現有治療手段均有待改進。造血 幹細胞移植需對患者進行嚴格篩選，且需在技術條 件成熟、有能力處理原發病及移植併發症的機構進 行。造血幹細胞移植的成功與否則取決於多種因 素，如造血幹細胞類型、自身特點、移植策略及途徑、 時間間隔、劑量等。因此，造血幹細胞治療炎症性腸 病仍處於起步階段，治療效果缺乏定論。

３ 糞便移植治療

根據現有知識理論，腸道微生物的紊亂是導致 炎症性腸病的一個重要因素。針對性治療包括使用 抗生素、益生菌、飲食和糞便移植。糞便移植可以定 義為將糞便活微生物（主要是細菌）由健康個體移 至患者腸道。移植物必須來自新鮮糞便，通過內鏡、 灌腸或經插管導入患者胃腸道，重建腸道正常微生 物環境。

１９８９年，由 Ｂｅ ｎｎｅ ｔ和 Ｂｒ ｉ ｎｋｍａ ｎ ［２ １］首次報道了 １例採用糞便移植治療慢性活動期潰瘍性結腸炎。 Ｂｏ ｒ ｏ ｄｙ等［２ ２］報道的相關隊列研究結果顯示：經過糞 便移植後的患者不僅得到較長時間的緩解，甚至可 以避免使用免疫抑製藥物。糞便移植大多應用於潰 瘍性結腸炎的治療，目前已有１１項隊列研究和３項 隨機對照研究。Ｍｏ ａ ｙ ｙ ｅ ｄｉ等［２ ３］的研究結果顯示：糞 便移植組潰瘍性結腸炎患者較安慰劑組有更高的疾 病緩解率（２４％比５％）。但也有研究結果顯示：在 潰瘍性結腸炎治療中，未發現糞便移植比安慰劑更 有優勢［２ ４］。分析不同研究間存在差異的可能原因在 於研究方案設計可能不同，包括糞便移植的類型（糞便使用前是否經過青黴素等抗生素預處理等）和應用 頻率（多次反覆使用或單次使用）， 緩解的定義以及安 慰劑不同。特別是 Ｒｏ ｓ ｓ ｅ ｎ等［２ ４］的研究利用患者自 身糞便作為安慰劑，令人質疑。

有關糞便移植治療克羅恩病的案例並不多，而 且結論存在爭議。部分克羅恩病患者可以從糞便移 植中獲益，但也有部分患者行糞便移植後加重了疾 病狀態，這可能與克羅恩病跳躍性累及全消化道，且 異質性比潰瘍性結腸炎更明顯有關［２ ５－２ ６］。目前，南 京醫科大學研究團隊報道了３０例克羅恩病行糞便 移植的臨床研究，其臨床療效較為滿意［２ ７］。

糞便移植治療炎症性腸病是安全的（即使應用 於長期使用免疫抑製劑的患者），治療相關不良反應包括高熱、直腸膿腫、某種特殊細菌感染等；較少 出現嚴重不良反應，目前報道的最為嚴重的不良反 應為通過胃管進行糞便移植誘發嘔吐反流導致的吸 入性肺炎［２ ８］。

糞便移植治療炎症性腸病雖然尚未在臨床應用 中廣泛普及，但其應用前景較好。因糞便的製作、受 者的選擇、供者的選擇都存在差異，這也是導致結果 差異最重要的原因。因此，目前該治療方法迫切需 要解決的問題是糞便的標準製作，如能將糞便移植 所需的標準化菌群製作成膠囊並經口攝入，將會大 大加快此項治療的推廣與普及。

４ 結語

炎症性腸病的治療目前仍為以內科治療為主的 多學科協作治療模式，隨著基礎研究的不斷深入，對 炎症性腸病的發生機制有了更深入的了解。對炎症 性腸病個體化的管理需要明確診斷和精準分型，選 擇合適的藥物進行個體化治療。細胞治療和菌群治 療是炎症性腸病兩大新興的治療模式，發展迅速，特 別在處理難治性炎症性腸病時顯露出優勢，有望突 破控制這種不可控性的炎症進展，為患者帶來福音。

參考文獻 （略）

（收稿日期：2016-10-06）

（本文編輯：趙蕾）

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