名家 | 李瑛：早期乳腺癌的內分泌治療

導語乳腺癌是女性患者中最常見的癌症，大約佔所有癌種數量的25.1%，嚴重威脅人類的健康。乳腺癌是一種全身性疾病，其治療手段包括外科治療、靶向治療、新輔助治療等，其中內分泌治療是乳腺癌主要全身治療手段之一。早在19世紀末，人們已經開始應用雙側卵巢切除治療絕經前晚期乳腺癌。20世紀70年代三苯氧胺（TAM）的問世成為乳腺癌內分泌藥物治療新的里程碑。20世紀90年代第三代芳香化酶抑製劑（AI）的問世則使乳腺癌內分泌治療進入了一個新時代。內分泌治療是指通過降低體內雌激素水平或阻斷雌激素對腫瘤的作用，從而達到抑制腫瘤生長的目的，起到臨床緩解的作用。目前臨床常用到的內分泌治療藥物包括：三苯氧胺，芳香化酶抑製劑（阿那曲唑、來曲唑和依西美坦），LHRH（戈舍瑞林）。輔助內分泌治療方案的選擇01絕經前患者內分泌藥物的選擇研究顯示，我國女性乳腺癌患者超過半數為絕經前乳腺癌患者。同時臨床試驗證實，早期ER+乳腺癌患者術後5年輔助內分泌治療可以減少複發，延長總生存期。如1998年EBCTCG的meta分析顯示，2年與5年TAM降低複發風險分別為29%和47%（2P02卵巢功能抑制在絕經前患者中的作用卵巢功能抑制手段主要包括手術、放射治療或藥物去勢。在絕經前女性中，大約90%的循環雌激素在卵巢中產生，通過垂體-下丘腦軸調節。因此卵巢切除是絕經前女性最有效的降低雌激素的方法。SOFT研究隨機入組3066例中位年齡43歲，35%淋巴結陽性的患者，2033例患者中位隨訪67個月。結果顯示：聯合OFS未能改善絕經前總體人群的預後，但可顯著改善既往化療亞組患者的療效和改善年齡03絕經後患者內分泌藥物的選擇三項大型Ⅲ期臨床研究開創了AI時代，即BIG 1-98、ATAC和TEAM研究。各項試驗均入組絕經後乳腺癌患者，同時各項研究試驗AI治療組與TAM治療組均具有可比性。研究顯示，AI較TAM進一步降低疾病複發風險和AI成為絕經後HR+早期乳腺癌輔助治療的標準藥物。輔助內分泌治療的時長EBCTCG探究早期乳腺癌患者遠期複發風險，研究顯示：完成5年內分泌輔助治療之後，早期乳腺癌患者遠期複發風險仍然較高，即使T1pN0的患者5~20年的遠期複發率仍達14%。因此，乳腺癌術後複發風險長期存在。MA.17、NSABP B-14及ATLAS等眾多研究延長內分泌治療時間的臨床研究顯示，延長TAM輔助治療至10年，明顯降低複發率及乳腺癌相關死亡率，但是長期應用仍可能導致子宮內膜癌發生率升高，因此AI治療的時長是目前討論的熱點。那麼延長AI治療潛在的獲益人群有哪些呢？哪些患者需要十年內分泌治療呢？研究顯示，對於完成5年AI輔助內分泌治療的患者，可以考慮繼續序貫使用AI治療2.5~5年，但應根據一下因素進行謹慎選擇：延長AI治療時長潛在獲益較大的人群如果選擇延長AI治療時長需要密切隨訪和長期管理既往AI耐受性良好，骨質良好，年輕患者；淋巴結陽性；ER、PR高表達。既往不能耐受AI副作用，骨質減少或者骨質疏鬆，老齡患者；淋巴結陰性；病例分型低危。哪些患者需要十年內分泌治療？存在較高複發風險的人群淋巴結陽性；HER2陽性；分級差多基因檢測預測後期複發風險高BCI預測ER陽性患者晚期複發風險，若BCI評分低預示DRFS高（0~5年及>5年）獲益/風險評估病人的意願2017年NCCN指南和St.Gallen共識，對於輔助內分泌治療滿5年的患者，延長使用AI治療的推薦：人群後續強化輔助內分泌治療選擇展望初始TAM滿5年①可以繼續5年AI；② 可以繼續5年TAM① MA.17研究結果支持；② ATTOM研究和ATLAS研究初始AI滿5年①可以繼續3~5年AI治療（St.Gallen）；② 可以繼續5年AI治療（NCCN）① AI延長治療獲益的患者類型需要進一步探索；② AI治療時長仍需要大樣本循證醫學證據進一步驗證。TAM+AI滿5年中高危複發風險的患者（St.Gallen）：①可以繼續5年AI治療；② 可以繼續AI治療，至AI總療程滿5年輔助內分泌治療新進展輔助內分泌治療有效降低了HR+EBC複發和死亡風險，乳腺癌年死亡率減少31%，但仍有一部分人會複發，同時耐葯是不可避免的問題。那麼未來，從單葯到聯合用藥是否成為必然呢？目前，細胞周期紊亂在乳腺癌領域非常常見，CDK4/6抑製劑目前在臨床和機制方面均有充足的循證醫學證據。正在開展的用於輔助治療HR+早期乳腺癌的臨床Ⅲ期試驗，如EarLEE-1（RIBO+ET）、EarLEE-2（RIBO+ET）、PALLAS（PAL+ET），探索內分泌治療聯合靶向治療是否可以進一步降低中高危複發風險的HR+早期乳腺癌的複發核死亡風險，期待臨床結果的公布，為聯合用藥提供臨床證據。總之，近年來早期乳腺癌內分泌治療研究取得了較大的進展，隨著更多臨床研究的進行及相關問題的解決，相信乳腺癌患者的生存將得到更大的改善和提高。講者介紹

李瑛主任醫師解放軍總醫院 腫瘤內科北京腫瘤病理精準診斷研究會 副主任委員北京乳腺病防治學會內科專業委員會 常務委員中國老年學會老年腫瘤專業委員會 常務委員中國醫藥教育學會乳腺疾病專業委員會 委員中國研究性醫院學會實踐創新分會 理事
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