心力衰竭的診斷與治療研究進展

薛載耀，司全金

（中國人民解放軍總醫院老年心內科，北京 100853）

摘 要

心力衰竭是多種心血管病的終末階段，病因多種多樣，發病機制複雜，在全世界範圍內都有很高的死亡率。心力衰竭的患者生活質量受到極大影響，給個人及社會帶來重大健康與經濟負擔。近年來不斷的研究結果令人振奮，新的生物標誌物可以更好的幫助臨床醫生診斷和治療心力衰竭，LCZ69等新葯的臨床應用也值得期待，射血分數保留的心衰得到了更多的重視，非藥物治療方式的多樣化也帶來了更多的選擇。

心力衰竭(HF)是一種由於心臟結構及功能異常導致的表現為體、肺循環淤血癥狀最終出現泵衰竭等典型癥狀體征的綜合征?針對HF診斷治療的研究在曲折中不斷進步,特別是藥物治療,20世紀50年代以洋地黃等藥物為中心的「強心、利尿、擴血管」方案顯示出不錯的短期效應?20世紀末開始,慢性HF的治療策略開始向抗神經內分泌轉變,同時各種非藥物治療手段也得到了積極應用,近年來相關研究已有了長足的進展?

01

生物標誌物

MR-proANP:心房鈉尿肽(ANP)是第一個被發現的鈉尿肽,ANP前體的中間部分(MR-proANP)與之相比具有更長半衰期的優點?BACH試驗證實MRproANP在急性HF診斷中與BNP具有同等價值,同時可以提高心室鈉尿肽(BNP)灰色區域(100~500pg/mL)以及肥胖患者HF診斷的準確性?PRIDE研究發現MRproANP是N末端B型鈉尿肽(NT-proBNP)以外的HF診斷的獨立預測因子,可以正確的將假陽性和假陰性病例重新歸類?歐洲心臟病協會也於2012年將MR-proANP納入HF診斷,在急性HF中與NTproBNP具有同等意義?

ST2:ST2是白介素1受體家族的一員,有跨膜受體(ST2L)與可溶性ST2(sST2)兩種形態?在機械刺激下,ST2的表達明顯上調,但sST2更為顯著?後續研究顯示,sST2和腦鈉肽相比,sST2具有血液濃度不受年齡、腎功能及BMI影響的優勢?一項頭對頭的研究顯示,與半乳凝素3相比,sST2在HF患者評估危險分層、預測全因死亡率及心血管死亡率都有重要價值,出院時ST2水平和ST2變化是最有價值的?

半乳凝素3(Galectin-3):半乳凝素3被認為是心肌纖維化過程中的重要因子,動物實驗證實敲除Galectin-3基因的大鼠對左心室壓力和容量超負荷有耐受作用,且在HF小鼠中表達上升?Galectin-3不僅在急性HF的診斷和預後中有價值,還可以幫助診斷HF-PEF和預測死亡率?Galectin-3還可以指導沙汀類和血管緊張素轉化酶抑製劑(ACEI)類藥物的治療?此外,一項多中心的隨機研究MADIT-CRT顯示,Galectin-3可以識別那些可以從心室同步化起搏-電復律除顫器(CRT-D)治療中獲得最大受益的高風險HF患者?

生長分化因子15(GDF15):GDF15是轉錄生長因子超級家族的一員?在老年人群中,血清GDF15水平與左室質量呈正相關,和左心室射血分數(LVEF)呈負相關?GDF15還與HF的嚴重程度有關,在病態肥胖人群中,GDF15與NT-proBNP相比能更好地反映左室舒張功能障礙?在HF-pEF患者中,GDF15可以作為病情和預後的預測因子?

可溶性腦啡肽酶(sNEP):腦啡肽酶(NEP)是一種降解鈉尿肽的膜結合酶,PARADIGM-HF研究證實血管緊張素-腦啡肽酶雙重抑製劑(LCZ696)對於射血分數下降的心衰(HF-rEF)患者的良好治療效果之後,新的研究顯示NEP水平與心血管死亡或HF住院顯著相關,NEP水平提高預示HF患者的預後不佳?

02

治療

2.1 藥物治療 LCZ696:近兩年HF治療領域的明星藥物LCZ696是RAAS系統抑製劑纈沙坦與腦啡肽酶抑製劑的複合物,具有雙重抑制作用?2014年PARADIGM大型研究結果發布,LCZ696與依那普利相比,LCZ696可以顯著減少HF-REF主要終點風險20%,因HF住院風險降低21%,全因死亡率降低16%,並且在現有HF治療基石ACEI降低心血管死亡風險18%的基礎上,心血管死亡風險進一步降低20%,這也是1987年CONSENSUS試驗發布以來,LCZ696是第一個證明療效優於依那普利的新葯?同時LCZ696耐受性更佳,未增加血管性水腫的發生率,腎功能受影響病例更少,但出現癥狀性低血壓更多?另一項針對射血分數保留型心衰(HF-pEF)的大型研究PARAMOUNT顯示,LCZ696可以顯著降低HF-PEF患者的NT-proBNP水平、LA容量、心功能分級以及腎小球率過濾,並且這些作用獨立於收縮壓的降低?

Serelaxin:Serelaxin是重組的人鬆弛素-2,是一種具有擴張血管作用的血管活性肽,同時具有抗纖維化、抗炎症以及抗血管生成作用?大型研究RELAX-HF顯示,Serelaxin可以有效減輕急性HF患者的呼吸困難和降低心血管死亡率,但對於因HF住院率未顯示出有意義的影響結果?後續研究RELAX-HF2公布的中期結果證實,Serelaxin與安慰劑相比,在注射的8h內可以明顯降低肺毛細血管楔壓,但對於心指數的峰值變化無明顯作用?另一個亞組分析則顯示,Serelaxin對於HF-rEF和HF-pEF有著相似的治療效果?日本一項多中心隨機分組試驗結果發現對於急性HF患者,48h靜脈應用Serelaxin可以很好緩解患者的呼吸困難、端坐呼吸以及水腫等癥狀與體征,還可以降低收縮壓和NT-proBNP水平?

Finerenone:Finerenone是一種非類固醇類的鹽皮質激素受體拮抗劑(MRAs)?歐洲的一項關於Finerenone與依普利酮治療慢性HF的隨機雙盲對照研究ARTSHF,主要終點為NT-proBNP降低30%以上,兩組發生率相似,次要終點包括全因死亡、心血管相關入院或因慢性HF惡化緊急就診率等,Finerenone組各劑量組除最低起始劑量亞組以外,其餘亞組在次要終點方面均顯示了更好的治療效果?另一項在日本人群的小型研究ARTS-HFJapan結果略有不同,7.5mg/d至15mg/d組、10mg/d至20mg/d組及15mg/d至20mg/d組在主要終點中明顯優於依普利酮組?

烏地那非:近年來5型磷酸二酯酶(PDE5)抑製劑在肺動脈高壓以外的心血管疾病應用逐漸增多,ULTIMATE-SHF試驗和另一項3個月的雙盲隨機分組(RCT)試驗顯示,烏地那非組與安慰劑組相比可以提高患者的運動能力與峰值耗氧量(peakVo2)水平,還可以提高左室射血分數(LVEF),改善左心室舒張功能,降低BNP水平?

托伐普坦:托伐普坦是一種升壓素V2受體拮抗劑,是世界上首個口服的普坦類藥物,既往研究和臨床應用證明在HF-rEF伴有稀釋性低鈉血症時應用托伐普坦可以改善臨床表現及預後,一項新研究證實托伐普坦在HF-pEF患者中依然可以改善長期預後,可顯著降低HF-pEF與HF-rEF的2年再住院率?

伊伐布雷定:ESC2014年會公布的SIGNIFY研究顯示,在無臨床HF的穩定性冠心病患者中,伊伐布雷定減慢心率與安慰劑相比不能降低主要終點事件(心血管死亡和非致死性心肌梗死)風險,且心動過緩發生率升高?既往HF患者中的研究證實伊伐布雷定療效較好,尤其是對心率>70次/分者?另一項研究中,依法布雷定與安慰劑組相比降低了HF患者的心率,患者的peakVo2與運動能力卻有所下降?一項關於HFrEF患者聯合應用β受體阻滯劑和依法布雷定的研究顯示,聯合用藥可以改善HF預後?2016ESC急慢性HF指南中建議在β受體拮抗劑(可耐受情況下)、ACEI/ARB、MRAs治療的基礎上,對靜息心率大於70的射血分數(EF)<>

2.2 非藥物治療 心臟再同步治療(CRT):跟蹤研究MADIT-CRT經過2.4年隨訪顯示,與只應用除顫治療相比,CRT-D可以明顯降低全因死亡率和HF事件發生率?對於伴有左束支傳導阻滯的HF患者,早期應用CRT-D治療可以顯著增加長期生存獲益?另一項基於MADIT-CRT納入人群的分析結果顯示,在伴有左束支傳導阻滯和長QRS間期的HF患者中,只使用植入性除顫器(ICD)治療,收縮壓每下降10mmHg會導致死亡率或HF發生率上升21%,CRT-D治療則可以降低收縮壓較低情況下的死亡率或HF發生率,並且收縮壓越低,獲益越大?另一項RCT研究DANISH隨訪67.6月後顯示,ICD治療組與對照組在主要終點(全因死亡率)方面差異無統計學意義,但在次要終點(猝死)方面治療組顯著優於對照組?

超濾:超濾是以水鈉瀦留為治療靶點,應用後可有效減輕降低靜脈壓,利於組織間液重吸收?目前利尿劑的使用存在劑量不足、利尿劑抵抗、激活RAAS系統等問題?超濾與利尿劑治療相比具有下列優勢:(1)可快速緩解癥狀,且更加安全有效的減輕患者體質量和後負荷;(2)可根據患者實際情況調整脫水速度和脫水總量;(3)超濾排出的是與血漿晶體滲透壓相等的超濾液,排鈉作用更強?某項關於伴有腎功能不全的HF患者應用超濾治療的薈萃分析顯示,超濾安全有效的同時更好的減輕患者體質量和水鈉瀦留,並對腎功能、再住院率及死亡率沒有明顯影響?

直接刺激迷走神經治療HF:NECTAR-HF是一項隨機偽對照試驗,在左室收縮功能嚴重障礙的HF應用單劑量的右側迷走神經刺激,結果顯示與對照組相比,實驗組在左室收縮舒張功能、左室收縮舒張末容量、LVEF、peakVo2以及NT-proBNP各水平沒有明顯改善,但明尼蘇達生活質量量表得分與NYHA分級有所改善?另一項隨訪6個月的迷走神經刺激治療HFREF的研究ANTHEM-HF,結果卻與NECTARHF有所差別,ANTHEMHF結果顯示迷走神經刺激治療HF是有效的,雙側迷走刺激均有效,而且右側療效優於左側?

非侵入性肺阻抗技術:非侵入性肺阻抗是一種無創監測肺淤血狀況技術,主要通過計算目標肺阻抗在胸廓阻抗中的比例來判斷肺淤血情況?一項關於非侵入性肺阻抗技術指導HF-rEF治療的研究顯示,無論是主要終點(1年內住院率)或者次要療效終點(全因死亡和心血管死亡),非侵入性肺阻抗指導的治療組均低於常規治療組,並且隨訪期內呋塞米、β-受體阻滯劑、ACEI/ARB等臨床用藥有顯著改變?

2.3 基因治療 目前有大量新的HF基因治療研究在進行中?鈣運輸ATP酶,SERCA2a(肌漿網Ca2+離子ATP酶2a)是心肌收縮耦聯過程中Ca²⁺離子攝取的主要機制?HF患者的SERCA2a水平及活性下降,直接導致心肌收縮和舒張功能受損?CUPID是一項隨訪3年的AAV1/SERCA2a治療晚期HF的研究,方法是將AAV1(1型重組腺相關病毒)/SERCA2a基因直接冠脈注射,治療組與安慰劑組相比,高、中、低劑量亞組的死亡率均有所降低,高劑量治療組死亡率最低,並且高劑量治療組的各種預設心血管事件,如心肌缺血、HF加重、因HF住院、死亡率等減少了82%?另一項發表在Nature雜誌上的研究方法是通過調節miRNA的方式來影響SERCA2a的表達?該研究通過抑制miR-25作用的方式明顯延緩了已建立的動物模型HF進展?

2.4 幹細胞治療 大型幹細胞治療缺血性HF研究CHART-1發布,雖然結果顯示幹細胞治療組與控制組在達到主要複合終點(全因死亡率、HF加重事件、MLHFQ、6min步行試驗、LVEF)上並沒有顯著性差異,但也證實修復細胞用於治療HF的安全性,同時在死亡率和HF加重發生率方面治療組優於控制組,6min步行試驗也有改善?

03

射血分數保留型心力衰竭

2016ESC急慢性HF指南首次針對左室射血分數位於40%~49%之間的HF,並命名為射血分數中等範圍的HF(HF-mrEF),明確指出HF-mrEF和HF-pEF的診斷標準,但這兩種類型HF的診斷仍處於探索階段?針對安體舒通治療HF-pEF的大型研究TOPCAT結果令人失望,未能證實安體舒通對於HF-pEF患者的心血管死亡率有明顯改善,但可以明顯減少住院率?

當前,大部分HF研究關注重點為心室重構,對心房的結構功能改變重視甚少?最新一些針對HFpEF的左心房(LA)的研究發現,與左心室重構相比,LA病變過程中有著更嚴重的炎性細胞滲透、細胞凋亡、更多的線粒體激活的蛋白激酶和轉錄生長因子β參與,心肌纖維化也更加嚴重?HF患者中LA擴大是獨立於EF、心功能分級、年齡之外的危險因素,可增加2.4倍的死亡風險?針對HF-pEF患者的PARAMOUNT實驗中,LCZ696與纈沙坦相比,BNP水平與LA容量都有明顯下降?

4 討論

HF作為一種非癌症類的「絕症」,一直以來都給個人和社會帶來了極大的負擔?大量的HF研究成果不斷增進醫務工作者對HF的認識,指導臨床工作?中國HF註冊登記研究China-HF也為我國HF的流行病學、HF病因、臨床特點以及治療情況做了更進一步的分析?

越來越多的生物標誌物和影像學參數可用於HF的風險評估、診斷及預後分析,一些研究者也開始嘗試建立模型,納入多種因素來幫助分析HF的預後和管理?新的HF藥物LCZ696在療效和預後方面似乎是更優於ACEI類藥物,但哪種情況下何時應用該葯能給HF患者帶來最大效益仍需論證,LCZ696真正用於臨床仍需一定時間?有關基因治療目前的研究結果同樣令人振奮,但對於HF這一發病率逐年上升,人群龐大的疾病來說,急性HF的圍住院期和慢性HF的長期管理更為重要?

基金項目:海南省自然科學基金(20158267)

作者簡介:薛載耀,碩士在讀,Email:xuezaiyao@163.com