【1467】【一文讀懂】肺癌靶向治療藥物那些事兒

相關研究表明肺癌具有遺傳學上的異質性，由此也引發了不同策略的靶向治療；但相關藥物之間既有不同、又有交叉。本文即對FDA已批准、或正在研究中的肺癌靶向治療方案及相關基因改變進行概述。

肺癌已成為世界頭號殺手。此前千人一方的細胞毒性化療方案僅對部分患者有效，且無法針對具體患者預測療效。隨著靶向治療的研究進展，腫瘤治療可以說出現了革命性的改變，對肺癌來說更是如此。不同策略的靶向治療藥物之間既有不同、又有交叉，近期，加利福尼亞大學Mayekar教授及Bivona教授於《Clinicalpharmacologyandtherapeutics》雜誌，就肺癌靶向治療目前所用藥物問題發表相關綜述。

總體而言，目前對小細胞肺癌的治療仍以細胞毒性藥物為主，而這部分肺癌約佔全部肺癌的15%；其餘佔比85%的非小細胞肺癌治療方面，傳統化療已經逐漸失去了既往風采，靶向治療則日漸獨領風騷。因此本文的內容主要針對非小細胞肺癌進行討論。

EGFR

肺癌靶向治療的過程堪稱為「摸著石頭過河」：研究表明，10-15%的肺腺癌中存在EGFR過表達，且主要為年輕的非吸煙者。而臨床試驗發現小分子EGFR抑製劑吉非替尼對化療後出現進展的NSCLC患者有一定效果，因此這促使FDA加速批准了吉非替尼用於標準方案化療後出現進展的NSCLC患者；當然在FDA批准以前，此類患者的三線治療方案已無葯可用。相關研究中，在未經選擇的情況下將吉非替尼用於NSCLC的有效率約為10%；進一步研究發現，有效的患者的EGFR基因具有相應的變異，即19號外顯子缺失以及EGFRL858R突變。由此，吉非替尼打開了肺癌治療嶄新的一頁！

然而，隨著一代靶向葯——EGFR抑製劑治療後複發、再次治療無效，進一步研究發現，EGFRT790M突變是其潛在原因。據此，二代靶向葯——更有效的、不可逆性EGFR抑製劑被開發，如阿法替尼。

儘管如此，但二代EGFR抑製劑對野生型EGFR的不可逆性抑制會導致一定毒性。後續研究者又以此為著力點，研發出第三代EGFR抑製劑，如奧西替尼，FDA批准將其用於EGFR-TKI（酪氨酸激酶抑製劑）治療後出現進展的EGFRT790M陽性患者。

正如阿法替尼所出現的耐葯一樣，奧西替尼治療耐葯的病例中檢測到EGFRC797S突變，由此引發對大量新型抑製劑的研究，如olmutinib(HM61713)、ASP8273、nazartinib(EGF816)、avitinib、PF-06747775、HS-10296。

當然，有些EGFR抑製劑耐葯機制與EGFR無關，如MET、AXL、HER2、NRAS或KRAS的擴增，BRAFV600E的突變，PIK3CA的突變等。因此目前有關不同靶點聯合治療的相關臨床試驗都在緊羅密布的進行。

ALK

約3-7%的NSCLC患者可檢出ALK融合，且主要是年輕的非吸煙者。原本針對c-MET的克唑替尼對ALK也有靶向性，FDA快速批准該藥用於ALK陽性、局部進展性或轉移性NSCLC。

隨著臨床應用中出現耐葯，及克唑替尼通過血腦屏障的滲透性較差，尋求新型ALK抑製劑的需求迫切。色瑞替尼、艾樂替尼以及可較好的透過血腦屏障的勞拉替尼等應運而生。

此外，由於勞拉替尼和克唑替尼的耐葯機制不同，因此二者可以序貫應用。

ROS重排

ROS1融合可見於1-2%的NSCLC患者，主要為年輕的非吸煙者。ALK抑製劑如克唑替尼、色瑞替尼等也有抑制ROS1的作用。2016年FDA批准克唑替尼用於ROS融合陽性的進展期NSCLC治療。正如其他靶向藥物的應用歷程一樣，針對克唑替尼耐葯的研究中出現了色瑞替尼、以及對ROS1的選擇性強於ALK的卡博替尼。第三代ALK抑製劑勞拉替尼用於ROS1融合陽性進展期NSCLC患者的臨床試驗正在進行中。

RET重排

RET重排約見於1-2%的NSCLC患者，且主要為年輕的非吸煙者。目前正在進行卡博替尼用於RET融合陽性NSCLC患者的臨床試驗。另，一項全球性臨床試驗驗證了多種FDA或EMA批准的激酶抑製劑用於RET融合陽性進展期NSCLC患者的情況，結果表明其相比其他靶向有一定效果。

NTRK重排

肺癌中NTRK重排的發生率約2-3%，該基因編碼Trk蛋白。廣譜Trk抑製劑entrectinib同時具有抑制ROS1及ALK的活性，在具有NTRK重排的NSCLC患者中已表現出顯著效果。不過相關臨床試驗中也觀察到耐藥性的存在，因此二代Trk抑製劑LOXO-195正在研究中。

BRAF突變

BRAF突變可見於1-4%的NSCLC患者，其中50-55%為BRAFV600E突變。BRAF突變多見於此前吸煙、或現在仍吸煙的NSCLC患者。此前用於BRAF突變惡性黑色素瘤治療的方案正在BRAF突變NSCLC患者中進行研究，如達拉非尼（dabrafenib）、維羅非尼（vemurafenib）。聯合用藥方案如達拉非尼聯合曲美替尼（trametinib）的方案也在研究中，且已顯示出顯著效果。

HER2突變

1-2%的NSCLC患者可見HER2突變，且主要是非吸煙患者；不過NSCLC中尚未見HER2蛋白過表達的情況。臨床試驗中，HER2靶向製劑曲妥珠單抗也未見在HER2陽性肺癌中優於標準化療方案；不過曲妥珠單抗聯合化療時，部分HER2強陽性患者有相關獲益。目前正在對廣譜HER抑製劑阿法替尼、dacomitinib等進行相關研究。

其他

MET擴增或MET14號外顯子跳躍缺失可見於4-5%的肺腺癌，也可因此導致其他酪氨酸激酶抑製劑的耐葯。KRAS突變則可見於約30%的肺腺癌，主要是吸煙者。儘管KRAS突變腺癌具有RAS-MAPK通路的活化，但通過藥物（如曲美替尼、司美替尼（selumetinib））抑制其下游蛋白MEK對這類患者無效。

點評

肺癌靶向治療風頭正勁，但也有諸多問題有待解決，如耐藥性、相關藥物靶向之外作用的問題等。且由於腫瘤異質性，即使對同一患者使一個藥物「畢其功於一役」也是不現實的！現在討論「攻克」肺癌為時尚早，但靶向藥物可能是這一戰役中的必經之路！

MayekarMK.Currentlandscapeoftargetedtherapyinlungcancer[J].Clinicalpharmacologyandtherapeutics,2017.DOI:10.1002/cpt.810

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