線粒體心肌病：始於基因 重在篩檢

線粒體心肌病諸多難題亟待攻克

線粒體病患者多存在心肌病且預後較差

1977年，Peter等對擴張型心肌病心肌活檢組織的病理研究發現了線粒體的功能缺陷，並提出線粒體異常可導致心肌病。多項研究報道，15%~40%線粒體病兒童存在心肌病。幾乎所有線粒體肌病的報道都顯示病程中有心肌病表現，且大多為肥厚型心肌病； 因突變mtDNA 隨年齡增長在細胞中逐漸積累，線粒體病常表現為與年齡相關的漸進性加重。此外，有報道約50% 兒童線粒體心肌病發展為心衰，約70% 死於30歲之前。Holmgren 等報道的101 例線粒體病（1984-1999 年）中，17 例（17%）發現心肌病，發現時間自出生至27 歲；生化檢測顯示7 例存在細胞色素C缺陷，7 例存在呼吸鏈複合酶缺陷，3 例未做檢測；9 例發展為心衰，8 例心律失常或心臟傳導異常；心肌病組死亡11 例（71%），明顯高於無心肌病組的死亡率（26%，P ﹤ 0.001）。提示心肌病變常是線粒體病的死亡原因。

線粒體心肌病主要由mtDNA 突變所致

目前認為線粒體心肌病主要由mtDNA 突變所致，主要包括：（1）線粒體tRNA 基因點突變；（2）線粒體結構基因突變；（3）mtDNA 片段缺失和耗竭。

線粒體tRNA 基因突變多伴有心肌病變或心律失常。如tRNAleu（UUR） 基因A3243G 點突變的MELAS 綜合征患者中20%~38% 伴心肌病，主要是肥厚型心肌病；tRNAleu（CUN）基因突變可表現心內膜彈力纖維增生症、擴張型心肌病；tRNALYS基因突變者中10%~22% 有心肌病表現，主要是肥厚型心肌病、心功能不全、心律失常；12SrRNA 基因點突變有限制性心肌病的報道。線粒體結構基因突變報道以肥厚型心肌病多見。mtDNA 片段缺失和耗竭是心肌病的原發因素，還是心肌病心功能不全和代謝改變導致的繼發性細胞線粒體異常，至今尚無定論。孟德爾遺傳方式的mtDNA 缺損報道約37%伴心臟異常。此外， 有報道mtDNA 基因突變可導致心室心肌緻密化不全性心肌病，一項關於兒童線粒體功能障礙的研究中，心室心肌緻密化不全性心肌病的發生率為13%。

雖然至今mtDNA 突變引致心肌病的機制知之甚少。但是已有一些研究提示：mtDNA 突變可增加心肌對應激狀態的敏感性，直接引起擴張型心肌病；線粒體損傷影響細胞的pH 值，直接或間接影響心肌細胞功能；心臟調控細胞內鈣離子儲備已被證明可影響線粒體內脫氫酶及心肌收縮力等。也有敲除小鼠ANT-1 基因而形成線粒體缺陷的成功動物模型，主要表現為骨骼肌、心肌內線粒體增生，氧化磷酸化功能缺失及自由基增多，心肌形態表現為肥厚。但是人類線粒體心肌病試驗研究對深入理解其發病機制尚差之甚遠。

原發性線粒體心肌病頗具臨床研究價值

根據2006 年美國心臟學會的心肌病分類和定義，原發性心肌病指病變局限心肌或主要累及心肌；繼發性指心肌病變是全身系統疾病的一部分，常有明確病因；線粒體心肌病可以是原發性亦可以是繼發性。以上文獻報道中，線粒體心肌病單獨存在較少，大多同時存在心血管外其他系統的臨床癥狀，如腦、肝臟等。但筆者團隊對嬰兒、兒童及青少年病例的觀察發現，10 例肥厚型心肌病中5 例至少存在1 種外周血白細胞線粒體呼吸鏈酶缺陷；30 例左心室心肌緻密化不全病例（表現為心臟擴大、心律失常）中，9 例至少存在1 種外周血白細胞線粒體呼吸鏈酶缺陷；其中部分病例接受基因檢測，結果呈現家族高發現象。由此提示原發性心肌病的線粒體異常值得臨床深入研究。

除了對線粒體腦病、線粒體肌病、線粒體腦肌病等患者密切監測心臟異常（如心肌異常、心功能不全、心律失常），還應提倡對原發性心肌病進行遺傳代謝學，尤其是線粒體功能異常篩查，甚至基因檢測。近代診療技術的發展，如外周血白細胞線粒體呼吸鏈複合物活性檢測、線粒體功能異常篩查、外周血遺傳代謝病篩查等為臨床提供了無創、簡單、安全的檢測方法。