呼吸機相關性肺炎診療進展

呼吸機相關肺炎（VAP）是最常見的院內感染之一，發病率 15%

左右。研究顯示，VAP

與患者的死亡率增加、住院時間延長以及嚴重的經濟負擔密切相關。究其原因，很大程度上是因為不適當的經驗性抗生素治療，導致了抗生素耐藥性細菌感染的發生。

在抗生素耐藥性情況日益嚴重的今天，提高 ICU 醫生對於

VAP

及其正確治療重要性的認識，幫助這些醫生以最優的方式將目前可用的診斷新技術和抗菌藥物，應用於

VAP

的日常診療，具有重要的臨床意義。

來自美國密蘇里州華盛頓大學醫學院肺和重症監護醫學科的 Kollef

博士等在近期出版的的 Curr Opin Pulm Med

雜誌上發表文章，對 VAP 診療相關的最新進展進行了綜述。

使用 VAE

新定義評估 VAP

不靠譜

有研究顯示，VAP

在美國內科和外科 ICU

的發病率顯著低於其他國家，而造成該現象的一個最重要的原因，是美國使用了不同於其他國家的監控診斷方法。美國疾病預防控制中心（CDC）目前的監控診斷方法，會明顯低估臨床診斷和經微生物學證實的 VAP

發生率。

為此，CDC

和美國國家衛生安全網路（NHSN）已開始採用 VAE

作為監控 ICU

醫療質量的新指標。但也有一些研究顯示，這種評估方法的簡單轉變，可能會降低人們對於 VAP

臨床重要性的認識。

研究發現，對於

VAP

預防指南遵從性的增加，與

VAP

和

VAC

率的下降相關，但與

IVAC

率無相關性。此外，也有研究顯示

VAP

是

VAC

最常見的原因，而且大多數的

VAC

是不可預防事件。

幾個大型監控研究進一步證實了利用 VAE

新定義識別 VAP

患者的局限性，並顯示了 VAE

與 VAP

之間的不一致性。使用

VAE

演算法只能識別至多

32%

的

VAP

患者，其識別敏感性和陽性預測值分別只有 0.325

和 0.07。而且導致

VAC

出現的最常見原因是患者的容量超負荷和感染，未必是

VAP。同時，VAE

對於患者死亡率的評估也有很大的異質性。

該研究發現，絕大多數 NHSN

定義的 VAE

患者（93%）沒有 VAP

或其他的醫院獲得性併發症。同樣，因為影像學標準沒有得到滿足，大多數 NHSN 定義的 VAP

患者也不能被看作是真正意義上的 VAP。此外，通過對呼吸機治療方案操作方法的簡單改進，可以使 VAE

率下降 93%。

總之，NHSN

的 VAE

定義不能很好的識別 VAP。大多數 VAE

只是一些不可預防的事件，或者只是一些無醫院獲得性併發症患者的表現。此外，相關 VAE

報告也容易受到相關醫護人員操作水平的影響。

VAP

快速診斷方法

由於傳統的微生物培養所需時間較多且準確性較差，所以人們已開始轉而尋求一些可用於識別病原體或增加微生物診斷特異性的檢測新技術。理想情況下，完美的此類檢驗方法應是無創的，不僅能實時識別相關的病原體及其耐葯模式，還可用於評估患者的臨床預後。

包括微生物學、蛋白質分析、核酸、以及揮發性有機化合物（VOC）識別等方面在內的最新研究進展，已經為開發出可用於 VAP

快速診斷的新型方法提供了可能。

1. 蛋白質分析：

這是首個可用於傳染病診斷的此類新方法。最初的蛋白質分析方法需依賴於氣相色譜 -

質譜儀。而目前的新方法，已開始採用軟電離技術（如基質輔助激光解吸 /

電離飛行時間質譜法）來識別蛋白質的質譜模式。在細菌鑒定，特別是革蘭氏陰性菌（GNB）的鑒定方面，基質輔助激光解吸 /

電離飛行時間質譜法已經展現出優異的效果。

據報道，該方法的檢測敏感性約為 80%-98%、特異性大於 96%、實驗室間的重現性為 99%，並具有快速的檢測周轉時間（1-2

小時）。然而，這些技術仍然需要依靠傳統的細菌培養方法來進行相關的抗生素敏感試驗。而且操作特性也會隨著微生物培養種類的增多而降低。

2. 自動顯微鏡檢測：

利用基因組和表型技術進行檢測的新型自動顯微鏡檢測方法（例如 ID/ AST

系統），也正在開發中。這種方法採用免疫熒光法標記細菌，並通過構建相關殺菌曲線，來進行抗菌劑的快速葯敏評價。

3. PCR

檢測與核酸檢測：

在患者已經接受了抗生素治療的情況下，常規細菌培養的敏感性顯著下降，而 PCR

檢測對這類患者可能非常有用。此外，核酸檢測技術具有快速出結果的優勢，可發現靶標抗性基因，從而使患者免於進行傳統的細菌培養。但在抗性基因未知的情況下，核酸檢測技術無法提供真實的藥物敏感性數據。

如在一間曾經出現分離到耐多葯（MDR）銅綠假單胞菌散發病例的 ICU

中，如果通過核酸檢測技術鑒定出一種銅綠假單胞菌，則仍需經其他方法來明確其耐藥性。

4. 多重陣列分析技術：

該技術已被用於對菌血症和肺炎患者的常見病原體進行鑒定，且已通過血液標本和其他感染性體液標本進行過驗證（但沒有經過呼吸道標本的驗證）。

5. Xpert MRSA

檢測：

Xpert MRSA

是一種實時 PCR

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）檢測平台，研究顯示其對於機械通氣的患者痰液標本檢測的陰性預測值為 98.9%，並得到了傳統細菌培養結果的驗證。該研究作者認為，利用這一平台進行檢測可使受試者的萬古黴素和利奈唑胺應用量分別減少 68%

和 83%。

與上述相似，May

等的研究發現，該技術鑒定 ICU

患者呼出氣冷凝液中的細菌 DNA 的結果，與患者支氣管肺泡灌洗液的細菌培養結果之間，具有很高的一致性。

6. VOC

檢測技術：

這是另一種很有前途的新型診斷技術，且很可能最適合於 VAP

的診斷。基於不同的疾病狀態、細菌生長環境、以及其他細菌的存在狀況等因素，人類呼氣中的 VOC（揮發性碳分子）成分會有一定的變化。

由於 VOC

檢測技術可以對患者的呼出氣（類似於呼出氣冷凝液）進行無創性監測分析，因而，其對於肺部疾病的監測與診斷特別有吸引力。VOC

模式的變化，可促使醫生對患者進行早期的必要檢查；並幫助醫生監測和評估患者的治療反應。

通常，利用質譜分析方法，可以對 VOC

進行快速的識別和量化。而諸如電子鼻和光學光譜系統之類的新技術，還可以對細菌的 VOC

模式或印跡進行分析，可用於區分患者是否存在細菌感染或定植。

VAP

治療的優化

對於臨床懷疑為 VAP

的患者，應早期給予其抗菌治療。但假如初始抗生素選擇不恰當，那麼即使以後的治療升級也將難以阻止初始治療不當相關死亡率的增高風險。因此，目前指南推薦對 VAP

的經驗性抗菌治療應能覆蓋 MRSA，且能對革蘭陰性菌進行雙覆蓋。

MRSA

感染的抗菌治療

萬古黴素過去一向是此類感染抗菌治療的「金標準」，但劑量問題、肺部穿透性較差、及其蓄積性等問題，已經促使人們轉而尋求新的製劑。研究顯示，利奈唑胺對於此類感染的療效優於萬古黴素。而對於由萬古黴素最低抑菌濃度（MIC）大於 1mg/ml

的分離菌株和產毒素菌株所致的感染更是如此。

當不能使用萬古黴素和利奈唑胺時，特拉萬星（telavancin）是一種可能的替代藥物。兩個多中心試驗表明，無論感染菌株的萬古黴素 MIC

如何，特拉萬星在 MRSA

肺炎的臨床治癒率方面均不劣於萬古黴素。

特拉萬星已於 2013

年獲准用於 VAP

的治療。接受特拉萬星治療受試者的死亡率無顯著增加（21.5% vs 16.6%）。而且，當使用美國胸科學會 /

美國感染性疾病學會（ATS / IDSA）定義的 VAP

標準時，特拉萬星對於單純金黃色葡萄球菌感染 VAP

患者的治癒率要優於萬古黴素（86% vs 75%）。

頭孢洛林（Ceftaroline）是治療 MRSA

肺炎的另一種替代藥物，對 GNB

具有與頭孢曲松相似的的抗菌活性。雖然該葯僅被批准用於皮膚感染和社區獲得性肺炎（不包括 MRSA

感染和危重患者）的治療，但一些小型研究也報告了其用於持續性菌血症、感染性心內膜炎、腦膜炎、醫院獲得性肺炎（HAP）的成功案例。此外，體外數據也顯示，該葯對於萬古黴素中敏的 MRSA

菌株也有潛在的抗菌活性。

頭孢托羅酯（ceftobiprole)

是一種五代頭孢菌素，具有與頭孢他啶或頭孢吡肟相似的抗 MRSA

和抗廣譜 GNB

活性。有研究比較了該葯與利奈唑胺和頭孢他啶對於 HAP

和 VAP

的療效顯示，儘管在 HAP

的治癒率方面取得了相似的療效，但對於 VAP 患者而言，頭孢托羅酯的治療效果劣於利奈唑胺和頭孢他啶聯合治療。其意向治療分析的治癒率為 23.1% vs 36.8%。分析可能與頭孢托羅酯的給藥劑量不足有關。

革蘭陰性菌感染的抗菌治療

鑒於 G- 菌的毒力及其天然耐藥性，作者推薦對此類細菌（尤其是懷疑為銅綠假單胞菌時）所致的 VAP，進行雙重抗 G- 菌覆蓋，以提高所選治療方案對患者的有效性。

許多針對危重感染患者治療的研究顯示，VAP

與其他感染有所不同，其病情會有一些不可預測的獨特演化方式。因此，在治療 VAP

特別是 GNB

所致的 VAP

時，儘管已經選對了適當的初始抗菌方案，但仍應注意這類方案的藥物劑量和療程可能需要增加。

有研究表明，對於所有病原體所致的 HAP

而言，替加環素（聯用或不聯用頭孢他啶）的治癒率要劣於亞胺培南 /

西司他丁（聯用或不聯用萬古黴素）的治癒率（VAP

治癒率為 70% vs 48%）。大劑量替加環素組患者達到臨床治癒的比例為

85%，高於亞胺培南組患者的

75%。然而，迄今為止，FDA

仍然維持著使用替加環素治療

HAP（特別是

VAP），可增加患者死亡風險的安全警告。

患有

VAP

的危重症患者顯示出不同的葯代動力學。但對於

VAP

患者而言，延長抗菌藥物的靜脈輸注時間，似乎不能補償相關藥物在抗菌性能方面的缺陷或其劑量的不足。這一觀點也得到了相關研究證據的支持，包括針對替加環素的薈萃分析、多利培南

VAP

研究、頭孢托羅酯

VAP

研究等。這些研究均表明，劑量和藥物的選擇才是決定

VAP

患者預後的關鍵要素。

VAP

患者的抗菌療程，需根據患者臨床病情的嚴重程度、病情改善速度及可能的致病菌來決定。通常

7-8

天的療程能夠滿足大多數此類患者的需要。但由難治性病原菌所致的

VAP

患者例外。比如銅綠假單胞菌、使用較短療程治療後有較高

VAP

複發率的其他非發酵

G-

菌等。

此外，至少有一個隨機試驗已經發現，僅接受 7

天抗菌治療的銅綠假單胞菌所致 VAP

患者，具有更高的死亡率。現已證實，炎症標誌物 -

降鈣素原有助於減少 VAP

患者的抗菌藥物暴露時間。不必要的抗生素應在治療開始後的

48-72

小時內停用。VAP 治療的降階梯抗菌策略，在臨床實踐中具有良好的認可程度，且可預防細菌耐藥性的不斷出現。

結論

VAP

不同於 HAP

及其他醫院感染，此類患者的病原菌有可能是 MRSA

或 MDR G-。而對於後者，應採用雙重的抗菌覆蓋治療。此外，新型快速微生物學診斷方法的應用，將會提高臨床醫生選用適當初始治療方案的比例，並避免抗生素的過度使用。同時，建議實行快速的降階梯抗菌策略。

最後，臨床醫生應努力優化其 VAP

抗菌治療水平，以改善患者的臨床預後，並盡量減少耐葯菌的進一步出現。而只有這樣，我們才有希望最大限度的減少 VAP

對於患者的影響。

要點

1. 美國評估危重患者醫療質量的 VAE

監控新定義並不是確定相關患者 VAP

患病率及其 VAP

治療恰當性的有效工具。

2. 快速的微生物學診斷方法，如蛋白質和核酸的識別、自動顯微鏡的使用以及揮發性有機化合物的檢測（VOC）等，為及時治療耐葯菌感染並避免廣譜抗生素的不必要使用提供了可能。

3. VAP

的治療具有其獨特性，常常需要增加患者的抗生素劑量並延長治療時間。而對於那些由耐抗生素 GNB

感染所致的 VAP，更是如此。